(+)-pinanediol (1R)-1-(N-bis(trimethylsilyl)amino)-2-phenylethaneboronate | 1254692-22-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 脂质和类脂质分子 - 异戊烯醇脂质
• 英文名称: (+)-pinanediol (1R)-1-(N-bis(trimethylsilyl)amino)-2-phenylethaneboronate
• 英文别名: (+)-pinanediol (1R)-2-(3-(tert-butoxycarbonyl)phenyl)-1-(N,N-bis(trimethylsilyl)-amino)ethaneboronate；(+)-pinanediol (1R)-2-[3(tert-butoxycarbonyl)phenyl]-1-[N-bis(trimethylsilyl)amino]ethaneboronate；tert-butyl 3-[(2R)-2-[bis(trimethylsilyl)amino]-2-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimethyl-3,5-dioxa-4-boratricyclo[6.1.1.02,6]decan-4-yl]ethyl]benzoate
• CAS: 1254692-22-2
• 化学式: C₂₉H₅₀BNO₄Si₂
• 分子量: 543.702
• InChiKey: FRYLKNNWFZBXRT-GMQKQUAPSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  6.79
• 重原子数：
  37
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.76
• 拓扑面积：
  48
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (+)-pinanediol (1R)-1-(N-bis(trimethylsilyl)amino)-2-phenylethaneboronate 在 甲醇 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 1.17h， 生成
  参考文献：
  名称：

  新型硼酸抑制剂的设计和探索揭示了与克拉维酸抗性巯基可变 (SHV) β-内酰胺酶的重要相互作用

  摘要：

  抑制剂耐药 (IR) A 类 β-内酰胺酶对许多当前的抗生素组合构成重大威胁。来自肺炎克雷伯菌的 SHV β-内酰胺酶中的 K234R 取代导致对氨苄西林/克拉维酸的抗性。在 SHV 中对 Lys-234 进行定点饱和诱变后，所得 β-内酰胺酶的微生物学和生化表征表明只有 -Arg 赋予氨苄青霉素/克拉维酸抗性。X 射线晶体学揭示了 SHV K234R 中 Arg-234 和 Ser-130 的两种构象。Ser-130 的运动是观察到的克拉维酸盐抗性的主要原因。设计了一组硼酸抑制剂并针对 SHV-1 和 SHV K234R 进行了测试。发现手性氨苄青霉素类似物具有 2.4 ± 0.2 nM K i适用于 SHV K234R；与 SHV-1 相比，手性氨苄青霉素类似物在 SHV K234R 中形成了更复杂的氢键网络。考虑到 Ser-130 和 Lys-234 的空间位置以及这种氢键网络对于设计针对

  DOI：

  10.1021/jm301490d
• 作为产物：
  描述：

  (+)-pinanediol [3-(tert-butoxycarbonyl)phenyl]methaneboronate 、 (dichloromethyl)lithium 、 lithium hexamethyldisilazane 以 四氢呋喃 、 正己烷 为溶剂， 反应 2.33h， 生成 (+)-pinanediol (1R)-1-(N-bis(trimethylsilyl)amino)-2-phenylethaneboronate
  参考文献：
  名称：

  [EN] BETA-LACTAMASE INHIBITORS
  [FR] INHIBITEURS DE BÊTA-LACTAMASES

  摘要：

  本文揭示了α-氨基硼酸及其衍生物，它们作为β-内酰胺酶的抑制剂。本文还揭示了包含α-氨基硼酸的药物组合物以及其使用方法。

  公开号：

  WO2009064413A1

文献信息

• Boronic Acid Transition State Inhibitors Active against KPC and Other Class A β-Lactamases: Structure-Activity Relationships as a Guide to Inhibitor Design
  作者：Laura J. Rojas、Magdalena A. Taracila、Krisztina M. Papp-Wallace、Christopher R. Bethel、Emilia Caselli、Chiara Romagnoli、Marisa L. Winkler、Brad Spellberg、Fabio Prati、Robert A. Bonomo

  DOI：10.1128/aac.02641-15

  日期：2016.3

  Boronic acid transition state inhibitors (BATSIs) are competitive, reversible β-lactamase inhibitors (BLIs). In this study, a series of BATSIs with selectively modified regions (R1, R2, and amide group) were strategically designed and tested against representative class A β-lactamases of Klebsiella pneumoniae , KPC-2 and SHV-1. Firstly, the R1 group of compounds 1a to 1c and 2a to 2e mimicked the side chain of cephalothin, whereas for compounds 3a to 3c, 4a, and 4b, the thiophene ring was replaced by a phenyl, typical of benzylpenicillin. Secondly, variations in the R2 groups which included substituted aryl side chains (compounds 1a, 1b, 1c, 3a, 3b, and 3c) and triazole groups (compounds 2a to 2e) were chosen to mimic the thiazolidine and dihydrothiazine ring of penicillins and cephalosporins, respectively. Thirdly, the amide backbone of the BATSI, which corresponds to the amide at C-6 or C-7 of β-lactams, was also changed to the following bioisosteric groups: urea (compound 3b), thiourea (compound 3c), and sulfonamide (compounds 4a and 4b). Among the compounds that inhibited KPC-2 and SHV-1 β-lactamases, nine possessed 50% inhibitory concentrations (IC ₅₀ s) of ≤600 nM. The most active compounds contained the thiopheneacetyl group at R1 and for the chiral BATSIs, a carboxy- or hydroxy-substituted aryl group at R2. The most active sulfonamido derivative, compound 4b, lacked an R2 group. Compound 2b (S02030) was the most active, with acylation rates ( k ₂ / K ) of 1.2 ± 0.2 × 10 ⁴ M ⁻¹ s ⁻¹ for KPC-2 and 4.7 ± 0.6 × 10 ³ M ⁻¹ s ⁻¹ for SHV-1, and demonstrated antimicrobial activity against Escherichia coli DH10B carrying bla _SHV variants and bla _KPC-2 or bla _KPC-3 and against clinical strains of Klebsiella pneumoniae and E. coli producing different class A β-lactamase genes. At most, MICs decreased from 16 to 0.5 mg/liter.

  摘要 硼酸过渡态抑制剂（BATSIs）是一种竞争性、可逆的β-内酰胺酶抑制剂（BLIs）。本研究战略性地设计了一系列具有选择性修饰区域（R1、R2 和酰胺基）的 BATSIs，并针对肺炎克雷伯氏菌的代表性 A 类 β-内酰胺酶进行了测试。 肺炎克雷伯菌 KPC-2 和 SHV-1。首先，化合物 1a 至 1c 和 2a 至 2e 的 R1 基团模仿了头孢菌素的侧链，而化合物 3a 至 3c、4a 和 4b 的噻吩环则被苯基取代，这是典型的苄青霉素。其次，R2 基团的变化包括取代的芳基侧链（化合物 1a、1b、1c、3a、3b 和 3c）和三唑基团（化合物 2a 至 2e），以分别模拟青霉素类和头孢菌素类的噻唑烷环和二氢噻嗪环。第三，BATSI 的酰胺骨架（对应于 β-内酰胺的 C-6 或 C-7 处的酰胺）也被改为以下生物异构基团：脲（化合物 3b）、硫脲（化合物 3c）和磺酰胺（化合物 4a 和 4b）。在抑制 KPC-2 和 SHV-1 β-内酰胺酶的化合物中，有九种化合物具有 50%的抑制浓度（IC 50 s）≤600 nM。最有效的化合物在 R1 位含有噻吩乙酰基，而对于手性 BATSIs，在 R2 位含有羧基或羟基取代的芳基。活性最高的磺酰胺衍生物化合物 4b 缺少 R2 基团。化合物 2b (S02030) 的活性最高，其酰化率 ( k 2 / K ）为 1.2 ± 0.2 × 10 4 M -1 s -1 和 4.7 ± 0.6 × 10 3 M -1 s -1 SHV-1 的抗菌活性。 大肠杆菌 携带 bla SHV 变体和 bla KPC-2 或 bla KPC-3 和临床菌株 肺炎克雷伯菌 和 大肠杆菌 产生不同 A 类 β-内酰胺酶基因的临床菌株。MICs 最多可从 16 毫克/升降至 0.5 毫克/升。
• [EN] BETA-LACTAMASE INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEURS DE BÊTA-LACTAMASES
  申请人：PROTEZ PHARMACEUTICALS INC

  公开号：WO2009064413A1

  公开（公告）日：2009-05-22

  Disclosed herein are alpha-aminoboronic acids and their derivatives which act as inhibitors of beta-lactamases. Also disclosed herein are pharmaceutical compositions comprising alpha-aminoboronic acids and methods of use thereof.

  本文揭示了α-氨基硼酸及其衍生物，它们作为β-内酰胺酶的抑制剂。本文还揭示了包含α-氨基硼酸的药物组合物以及其使用方法。
• Design and Exploration of Novel Boronic Acid Inhibitors Reveals Important Interactions with a Clavulanic Acid-Resistant Sulfhydryl-Variable (SHV) β-Lactamase
  作者：Marisa L. Winkler、Elizabeth A. Rodkey、Magdalena A. Taracila、Sarah M. Drawz、Christopher R. Bethel、Krisztina M. Papp-Wallace、Kerri M. Smith、Yan Xu、Jeffrey R. Dwulit-Smith、Chiara Romagnoli、Emilia Caselli、Fabio Prati、Focco van den Akker、Robert A. Bonomo

  DOI：10.1021/jm301490d

  日期：2013.2.14

  X-ray crystallography revealed two conformations of Arg-234 and Ser-130 in SHV K234R. The movement of Ser-130 is the principal cause of the observed clavulanate resistance. A panel of boronic acid inhibitors was designed and tested against SHV-1 and SHV K234R. A chiral ampicillin analogue was discovered to have a 2.4 ± 0.2 nM Ki for SHV K234R; the chiral ampicillin analogue formed a more complex hydrogen-bonding

  抑制剂耐药 (IR) A 类 β-内酰胺酶对许多当前的抗生素组合构成重大威胁。来自肺炎克雷伯菌的 SHV β-内酰胺酶中的 K234R 取代导致对氨苄西林/克拉维酸的抗性。在 SHV 中对 Lys-234 进行定点饱和诱变后，所得 β-内酰胺酶的微生物学和生化表征表明只有 -Arg 赋予氨苄青霉素/克拉维酸抗性。X 射线晶体学揭示了 SHV K234R 中 Arg-234 和 Ser-130 的两种构象。Ser-130 的运动是观察到的克拉维酸盐抗性的主要原因。设计了一组硼酸抑制剂并针对 SHV-1 和 SHV K234R 进行了测试。发现手性氨苄青霉素类似物具有 2.4 ± 0.2 nM K i适用于 SHV K234R；与 SHV-1 相比，手性氨苄青霉素类似物在 SHV K234R 中形成了更复杂的氢键网络。考虑到 Ser-130 和 Lys-234 的空间位置以及这种氢键网络对于设计针对