1-(1S)-(chloromethyl)-5-hydroxy-3-{5-[(5-(4-(methyldisulfanyl)-3,3-dimethylbutyryl)indol-2-ylcarbonyl)amino]indole-2-carbonyl}-1,2-dihydro-3H-benz[e]indole | 1354787-71-5

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 英文名称: 1-(1S)-(chloromethyl)-5-hydroxy-3-{5-[(5-(4-(methyldisulfanyl)-3,3-dimethylbutyryl)indol-2-ylcarbonyl)amino]indole-2-carbonyl}-1,2-dihydro-3H-benz[e]indole
• 英文别名: DC41SMe；N-[2-[(1S)-1-(chloromethyl)-5-hydroxy-1,2-dihydrobenzo[e]indole-3-carbonyl]-1H-indol-5-yl]-5-[[4-methyl-4-(methyldisulfanyl)pentanoyl]amino]-1H-indole-2-carboxamide
• CAS: 1354787-71-5
• 化学式: C₃₈H₃₆ClN₅O₄S₂
• 分子量: 726.32
• InChiKey: WKBZTEPNMBNGJH-HSZRJFAPSA-N

物化性质

• 沸点：
  963.5±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.455±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  6.8
• 重原子数：
  50
• 可旋转键数：
  10
• 环数：
  7.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.24
• 拓扑面积：
  181
• 氢给体数：
  5
• 氢受体数：
  6

制备方法与用途

生物活性

DC41SMe 是一种 DC1 衍生物，对 Ramos、Namalwa 和 HL60/s 细胞显示细胞毒性，IC50 值为 18-25 pM。DC1 是 CC-1065 的简化类似物，可用于靶向研究癌症的细胞毒性 DNA 烷基化酶的抗体偶联物。

靶点

| Duocarmycins |

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  1-(1S)-(chloromethyl)-5-hydroxy-3-{5-[(5-(4-(methyldisulfanyl)-3,3-dimethylbutyryl)indol-2-ylcarbonyl)amino]indole-2-carbonyl}-1,2-dihydro-3H-benz[e]indole 在 N,N-二异丙基乙胺 、 三氯氧磷 、 sodium dihydrogenphosphate 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙腈 为溶剂， 反应 2.5h， 以84%的产率得到1-[S]-(chloromethyl)-5-phosphonoxy-3-{{5-[5-(4-methyldithio-3,3-dimethylbutyryl)indol-2-ylcarbonylamino]indole-2-yl}-carbonyl}-1,2-dihydro-3H-benz[e]indole
  参考文献：
  名称：

  细胞毒性DNA烷基化剂磷酸酯前药抗体缀合物的合成及生物学评价，可用于靶向治疗癌症。

  摘要：

  描述了类似物1（CC-1065）及其与抗体的结合物的磷酸盐前药的合成和生物学评估。1,2,9,9a-四氢环丙烷[ c ]苯并[ e化合物的] indol-4-one（CBI）部分赋予其在水溶液中增强的溶解度和稳定性。在磷酸酶存在下，这些化合物转化为活性DNA烷基化剂。通过将CBI与双吲哚基部分偶合，然后连接含硫醇的连接基，并将CBI的羟基转化为磷酸酯前药，依次实现前药的合成。结合到前药中的接头使得在含有少至5％有机助溶剂的水性缓冲溶液中，可以通过稳定的二硫键或硫醚键与抗体偶联，从而产生单体和稳定的抗体-细胞毒性前药偶联物。在抗体缀合物中使用了两个在空间位阻上不同的含二硫键的接头，以测试不同速率的细胞内二硫键裂解和效应物释放对生物活性的影响。前药可通过内源磷酸酶的作用转化为活性细胞毒性化合物。抗体-前药结合物在体外和体内均显示出有效的抗原选择性细胞毒活性。

  DOI：

  10.1021/jm201284m
• 作为产物：
  描述：

  5-氨基吲哚-2-甲酸乙酯 在 盐酸 、 palladium 10% on activated carbon 、 氢气 、 O-(benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate 、 N,N-二异丙基乙胺 、 sodium hydroxide 作用下， 以 N,N-二甲基乙酰胺 、 水 、 1,2-二氯乙烷 为溶剂， 反应 1.0h， 生成 1-(1S)-(chloromethyl)-5-hydroxy-3-{5-[(5-(4-(methyldisulfanyl)-3,3-dimethylbutyryl)indol-2-ylcarbonyl)amino]indole-2-carbonyl}-1,2-dihydro-3H-benz[e]indole
  参考文献：
  名称：

  细胞毒性DNA烷基化剂磷酸酯前药抗体缀合物的合成及生物学评价，可用于靶向治疗癌症。

  摘要：

  描述了类似物1（CC-1065）及其与抗体的结合物的磷酸盐前药的合成和生物学评估。1,2,9,9a-四氢环丙烷[ c ]苯并[ e化合物的] indol-4-one（CBI）部分赋予其在水溶液中增强的溶解度和稳定性。在磷酸酶存在下，这些化合物转化为活性DNA烷基化剂。通过将CBI与双吲哚基部分偶合，然后连接含硫醇的连接基，并将CBI的羟基转化为磷酸酯前药，依次实现前药的合成。结合到前药中的接头使得在含有少至5％有机助溶剂的水性缓冲溶液中，可以通过稳定的二硫键或硫醚键与抗体偶联，从而产生单体和稳定的抗体-细胞毒性前药偶联物。在抗体缀合物中使用了两个在空间位阻上不同的含二硫键的接头，以测试不同速率的细胞内二硫键裂解和效应物释放对生物活性的影响。前药可通过内源磷酸酶的作用转化为活性细胞毒性化合物。抗体-前药结合物在体外和体内均显示出有效的抗原选择性细胞毒活性。

  DOI：

  10.1021/jm201284m

文献信息

• Synthesis and Biological Evaluation of Antibody Conjugates of Phosphate Prodrugs of Cytotoxic DNA Alkylators for the Targeted Treatment of Cancer
  作者：Robert Yongxin Zhao、Hans K. Erickson、Barbara A. Leece、Emily E. Reid、Victor S. Goldmacher、John M. Lambert、Ravi V. J. Chari

  DOI：10.1021/jm201284m

  日期：2012.1.26

  degree of steric hindrance were used in antibody conjugates to test the effect of different rates of intracellular disulfide cleavage and effector release on biological activity. The prodrugs can be converted to the active cytotoxic compounds through the action of endogenous phosphatases. Antibody–prodrug conjugates displayed potent antigen-selective cytotoxic activity in vitro and antitumor activity in

  描述了类似物1（CC-1065）及其与抗体的结合物的磷酸盐前药的合成和生物学评估。1,2,9,9a-四氢环丙烷[ c ]苯并[ e化合物的] indol-4-one（CBI）部分赋予其在水溶液中增强的溶解度和稳定性。在磷酸酶存在下，这些化合物转化为活性DNA烷基化剂。通过将CBI与双吲哚基部分偶合，然后连接含硫醇的连接基，并将CBI的羟基转化为磷酸酯前药，依次实现前药的合成。结合到前药中的接头使得在含有少至5％有机助溶剂的水性缓冲溶液中，可以通过稳定的二硫键或硫醚键与抗体偶联，从而产生单体和稳定的抗体-细胞毒性前药偶联物。在抗体缀合物中使用了两个在空间位阻上不同的含二硫键的接头，以测试不同速率的细胞内二硫键裂解和效应物释放对生物活性的影响。前药可通过内源磷酸酶的作用转化为活性细胞毒性化合物。抗体-前药结合物在体外和体内均显示出有效的抗原选择性细胞毒活性。