(S)-5-Amino-N-(2-(1-(chloromethyl)-5-hydroxy-2,3-dihydro-1H-benzo[e]indole-3-carbonyl)-1H-indol-5-yl)-1H-indole-2-carboxamide | 615538-51-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 英文名称: (S)-5-Amino-N-(2-(1-(chloromethyl)-5-hydroxy-2,3-dihydro-1H-benzo[e]indole-3-carbonyl)-1H-indol-5-yl)-1H-indole-2-carboxamide
• 英文别名: 5-amino-N-[2-[(1S)-1-(chloromethyl)-5-hydroxy-1,2-dihydrobenzo[e]indole-3-carbonyl]-1H-indol-5-yl]-1H-indole-2-carboxamide
• CAS: 615538-51-7
• 化学式: C₃₁H₂₄ClN₅O₃
• 分子量: 550.016
• InChiKey: PANFWPQOVGEWSD-GOSISDBHSA-N

物化性质

• 沸点：
  847.6±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.537±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.3
• 重原子数：
  40
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  7.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.1
• 拓扑面积：
  127
• 氢给体数：
  5
• 氢受体数：
  4

制备方法与用途

生物活性

DC0-NH2 是 ADC 的效应部分，是 DC1 的类似物，具有更高的稳定性。与常用的抗癌药物（如阿霉素）相比，DC0-NH2 的细胞毒性高约 1000 倍。DC0-NH2 可以结合到较小的 DNA 凹槽上，并通过其丙炔吲哚 (CBI) 部分将腺嘌呤残基烷基化。

靶点

| Duocarmycins |

体外研究

在乳腺癌细胞系活力测定实验中，DC0-NH2（浓度为 0-3 nM，72 小时）对 Ramos、Namalwa 和 HL60/s 细胞显示出很强的抗增殖效力。具体来说，抑制 Namalwa 和 HL60/s 细胞增殖的 IC50 值分别为 7 pM 和 5 pM；而对 COLO205 细胞的抑制范围在 100 pM 以内。

Cell Viability Assay
细胞系:
浓度:
孵育时间:
结果:

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (S)-5-Amino-N-(2-(1-(chloromethyl)-5-hydroxy-2,3-dihydro-1H-benzo[e]indole-3-carbonyl)-1H-indol-5-yl)-1H-indole-2-carboxamide 在 4-二甲氨基吡啶 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 四氯化碳 、 N,N-二甲基乙酰胺 、 1,2-二氯乙烷 、 乙腈 为溶剂， 生成 1-(S)-(chloromethyl)-5-dibenzylphosphonoxy-3-{{5-[5-(3-methyldithiopropionyl)indol-2-ylcarbonylamino]indole-2-yl}-carbonyl}-1,2-dihydro-3H-benz[e]indole
  参考文献：
  名称：

  细胞毒性DNA烷基化剂磷酸酯前药抗体缀合物的合成及生物学评价，可用于靶向治疗癌症。

  摘要：

  描述了类似物1（CC-1065）及其与抗体的结合物的磷酸盐前药的合成和生物学评估。1,2,9,9a-四氢环丙烷[ c ]苯并[ e化合物的] indol-4-one（CBI）部分赋予其在水溶液中增强的溶解度和稳定性。在磷酸酶存在下，这些化合物转化为活性DNA烷基化剂。通过将CBI与双吲哚基部分偶合，然后连接含硫醇的连接基，并将CBI的羟基转化为磷酸酯前药，依次实现前药的合成。结合到前药中的接头使得在含有少至5％有机助溶剂的水性缓冲溶液中，可以通过稳定的二硫键或硫醚键与抗体偶联，从而产生单体和稳定的抗体-细胞毒性前药偶联物。在抗体缀合物中使用了两个在空间位阻上不同的含二硫键的接头，以测试不同速率的细胞内二硫键裂解和效应物释放对生物活性的影响。前药可通过内源磷酸酶的作用转化为活性细胞毒性化合物。抗体-前药结合物在体外和体内均显示出有效的抗原选择性细胞毒活性。

  DOI：

  10.1021/jm201284m
• 作为产物：
  描述：

  5-氨基吲哚-2-甲酸乙酯 在 盐酸 、 palladium 10% on activated carbon 、 氢气 、 O-(benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate 、 N,N-二异丙基乙胺 、 sodium hydroxide 作用下， 以 N,N-二甲基乙酰胺 、 水 、 1,2-二氯乙烷 为溶剂， 反应 1.0h， 生成 (S)-5-Amino-N-(2-(1-(chloromethyl)-5-hydroxy-2,3-dihydro-1H-benzo[e]indole-3-carbonyl)-1H-indol-5-yl)-1H-indole-2-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  细胞毒性DNA烷基化剂磷酸酯前药抗体缀合物的合成及生物学评价，可用于靶向治疗癌症。

  摘要：

  描述了类似物1（CC-1065）及其与抗体的结合物的磷酸盐前药的合成和生物学评估。1,2,9,9a-四氢环丙烷[ c ]苯并[ e化合物的] indol-4-one（CBI）部分赋予其在水溶液中增强的溶解度和稳定性。在磷酸酶存在下，这些化合物转化为活性DNA烷基化剂。通过将CBI与双吲哚基部分偶合，然后连接含硫醇的连接基，并将CBI的羟基转化为磷酸酯前药，依次实现前药的合成。结合到前药中的接头使得在含有少至5％有机助溶剂的水性缓冲溶液中，可以通过稳定的二硫键或硫醚键与抗体偶联，从而产生单体和稳定的抗体-细胞毒性前药偶联物。在抗体缀合物中使用了两个在空间位阻上不同的含二硫键的接头，以测试不同速率的细胞内二硫键裂解和效应物释放对生物活性的影响。前药可通过内源磷酸酶的作用转化为活性细胞毒性化合物。抗体-前药结合物在体外和体内均显示出有效的抗原选择性细胞毒活性。

  DOI：

  10.1021/jm201284m

文献信息

• Prodrugs of CC-1065 analogs
  申请人：Zhao Yongxin Robert

  公开号：US20070135346A1

  公开（公告）日：2007-06-14

  Prodrugs of analogs of the anti-tumor antibiotic CC-1065 having a cleavable protective group such as a piperazino carbamate, a 4-piperidino-piperidino carbamate or a phosphate, in which the protecting group confers enhanced water solubility and stability upon the prodrug, and in which the prodrug also has a moiety, such as a disulfide, that can conjugate to a cell binding reagent such as an antibody. The therapeutic use of such prodrug conjugates is also described; such prodrugs of cytotoxic agents have therapeutic use because they can deliver cytotoxic prodrugs to a specific cell population for enzymatic conversion to cytoxic drugs in a targeted fashion.
• PRODRUGS OF CC-1065 ANALOGS
  申请人：ZHAO Robert Yongxin

  公开号：US20080260685A1

  公开（公告）日：2008-10-23

  Prodrugs of analogs of the anti-tumor antibiotic CC-1065 having a cleavable protective group such as a piperazino carbamate, a 4-piperidino-piperidino carbamate or a phosphate, in which the protecting group confers enhanced water solubility and stability upon the prodrug, and in which the prodrug also has a moiety, such as a disulfide, that can conjugate to a cell binding reagent such as an antibody. The therapeutic use of such prodrug conjugates is also described; such prodrugs of cytotoxic agents have therapeutic use because they can deliver cytotoxic prodrugs to a specific cell population for enzymatic conversion to cytotoxic drugs in a targeted fashion.
• COMBINATION THERAPY UTILIZING DNA ALKYLATING AGENTS AND ATR INHIBITORS
  申请人：Merck Patent GmbH

  公开号：US20210369705A1

  公开（公告）日：2021-12-02

  The present invention relates to synergistic combinations of DNA-alkylating ADCs and ATR inhibitors.
• US7655660B2
  申请人：——

  公开号：US7655660B2

  公开（公告）日：2010-02-02
• US7655661B2
  申请人：——

  公开号：US7655661B2

  公开（公告）日：2010-02-02