1-(1S)-(chloromethyl)-5-hydroxy-3-{5-[(5-nitroindol-2-ylcarbonyl)amino]indole-2-carbonyl}-1,2-dihydro-3H-benz[e]indole | 501441-05-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 英文名称: 1-(1S)-(chloromethyl)-5-hydroxy-3-{5-[(5-nitroindol-2-ylcarbonyl)amino]indole-2-carbonyl}-1,2-dihydro-3H-benz[e]indole
• 英文别名: 1-[S]-(chloromethyl)-5-hydroxy-3-{{5-[5'-nitroindol-2'-yl-carbonyl amino]indole-2-yl}carbonyl}-1,2-dihydro-3H-benz[e]indole；N-[2-[(1S)-1-(chloromethyl)-5-hydroxy-1,2-dihydrobenzo[e]indole-3-carbonyl]-1H-indol-5-yl]-5-nitro-1H-indole-2-carboxamide
• CAS: 501441-05-0
• 化学式: C₃₁H₂₂ClN₅O₅
• 分子量: 579.999
• InChiKey: UNRLIUTYXUNBNM-GOSISDBHSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.8
• 重原子数：
  42
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  7.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.1
• 拓扑面积：
  147
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  1-(1S)-(chloromethyl)-5-hydroxy-3-{5-[(5-nitroindol-2-ylcarbonyl)amino]indole-2-carbonyl}-1,2-dihydro-3H-benz[e]indole 在 盐酸 、 4-二甲氨基吡啶 、 palladium 10% on activated carbon 、 氢气 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 四氯化碳 、 N,N-二甲基乙酰胺 、 1,2-二氯乙烷 、 乙腈 为溶剂， 生成 1-(S)-(chloromethyl)-5-dibenzylphosphonoxy-3-{{5-[5-(3-methyldithiopropionyl)indol-2-ylcarbonylamino]indole-2-yl}-carbonyl}-1,2-dihydro-3H-benz[e]indole
  参考文献：
  名称：

  细胞毒性DNA烷基化剂磷酸酯前药抗体缀合物的合成及生物学评价，可用于靶向治疗癌症。

  摘要：

  描述了类似物1（CC-1065）及其与抗体的结合物的磷酸盐前药的合成和生物学评估。1,2,9,9a-四氢环丙烷[ c ]苯并[ e化合物的] indol-4-one（CBI）部分赋予其在水溶液中增强的溶解度和稳定性。在磷酸酶存在下，这些化合物转化为活性DNA烷基化剂。通过将CBI与双吲哚基部分偶合，然后连接含硫醇的连接基，并将CBI的羟基转化为磷酸酯前药，依次实现前药的合成。结合到前药中的接头使得在含有少至5％有机助溶剂的水性缓冲溶液中，可以通过稳定的二硫键或硫醚键与抗体偶联，从而产生单体和稳定的抗体-细胞毒性前药偶联物。在抗体缀合物中使用了两个在空间位阻上不同的含二硫键的接头，以测试不同速率的细胞内二硫键裂解和效应物释放对生物活性的影响。前药可通过内源磷酸酶的作用转化为活性细胞毒性化合物。抗体-前药结合物在体外和体内均显示出有效的抗原选择性细胞毒活性。

  DOI：

  10.1021/jm201284m
• 作为产物：
  描述：

  5-氨基吲哚-2-甲酸乙酯 在 O-(benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate 、 N,N-二异丙基乙胺 、 sodium hydroxide 作用下， 以 N,N-二甲基乙酰胺 、 水 、 1,2-二氯乙烷 为溶剂， 反应 1.0h， 生成 1-(1S)-(chloromethyl)-5-hydroxy-3-{5-[(5-nitroindol-2-ylcarbonyl)amino]indole-2-carbonyl}-1,2-dihydro-3H-benz[e]indole
  参考文献：
  名称：

  细胞毒性DNA烷基化剂磷酸酯前药抗体缀合物的合成及生物学评价，可用于靶向治疗癌症。

  摘要：

  描述了类似物1（CC-1065）及其与抗体的结合物的磷酸盐前药的合成和生物学评估。1,2,9,9a-四氢环丙烷[ c ]苯并[ e化合物的] indol-4-one（CBI）部分赋予其在水溶液中增强的溶解度和稳定性。在磷酸酶存在下，这些化合物转化为活性DNA烷基化剂。通过将CBI与双吲哚基部分偶合，然后连接含硫醇的连接基，并将CBI的羟基转化为磷酸酯前药，依次实现前药的合成。结合到前药中的接头使得在含有少至5％有机助溶剂的水性缓冲溶液中，可以通过稳定的二硫键或硫醚键与抗体偶联，从而产生单体和稳定的抗体-细胞毒性前药偶联物。在抗体缀合物中使用了两个在空间位阻上不同的含二硫键的接头，以测试不同速率的细胞内二硫键裂解和效应物释放对生物活性的影响。前药可通过内源磷酸酶的作用转化为活性细胞毒性化合物。抗体-前药结合物在体外和体内均显示出有效的抗原选择性细胞毒活性。

  DOI：

  10.1021/jm201284m

文献信息

• CC-1065 analog synthesis
  申请人：IMMUNOGEN INC.

  公开号：US20030195365A1

  公开（公告）日：2003-10-16

  Improved synthesis of seco(−)CBI (5-hydroxy-3-amino-1-[S]-(chloromethyl)-1,2-dihydro-3H-benz(e)indole): 1 and improved syntheses therefrom of a wide variety of CC-1065 analogs that comprise a cyclopropabenzidole (CBI) alkylating moiety, and which are collectively DC1 and its derivatives, for the synthesis of cell-targeted therapeutic agents.

  改进的合成seco(−)CBI (5-羟基-3-氨基-1-［S］-（氯甲基）-1,2-二氢-3H-苯并[e]吲哚）：1和改进的从中合成广泛的CC-1065类似物，包括环丙基苯并吲哚（CBI）烷基化基团，它们共同构成DC1及其衍生物，用于合成针对细胞的治疗剂。
• PRODRUGS OF CC-A1065 ANALOGS
  申请人：Zhao Robert

  公开号：US20090028821A1

  公开（公告）日：2009-01-29

  The present invention provides prodrugs of analogs of the anti-tumor antibiotic CC-1065 having a cleavable protective group containing a sulfonic acid containing phenyl carbamate, in which the protecting group confers enhanced water solubility upon the prodrug, and in which the prodrug also has a moiety, such as a sulfide or a disulfide, that can conjugate to a cell binding reagent such as an antibody, and for the therapeutic use of such prodrug and conjugates, and for processes for preparing such prodrugs and conjugates.

  本发明提供了抗肿瘤抗生素CC-1065的类似物前药物，其具有可切割的保护基，其中包含含苯基氨基甲酸磺酸，保护基使前药物具有增强的水溶性，并且前药物还具有一种基团，例如硫醚或二硫化物，可以与细胞结合试剂（如抗体）结合，以及使用这种前药物和结合物进行治疗的方法，以及制备这种前药物和结合物的过程。
• IMPROVED CC-1065 ANALOG SYNTHESIS
  申请人：Immunogen, Inc.

  公开号：EP1492766A1

  公开（公告）日：2005-01-05
• EP1492766A4
  申请人：——

  公开号：EP1492766A4

  公开（公告）日：2005-12-14
• Prodrugs of CC-1065 analogs
  申请人：Zhao Yongxin Robert

  公开号：US20070135346A1

  公开（公告）日：2007-06-14

  Prodrugs of analogs of the anti-tumor antibiotic CC-1065 having a cleavable protective group such as a piperazino carbamate, a 4-piperidino-piperidino carbamate or a phosphate, in which the protecting group confers enhanced water solubility and stability upon the prodrug, and in which the prodrug also has a moiety, such as a disulfide, that can conjugate to a cell binding reagent such as an antibody. The therapeutic use of such prodrug conjugates is also described; such prodrugs of cytotoxic agents have therapeutic use because they can deliver cytotoxic prodrugs to a specific cell population for enzymatic conversion to cytoxic drugs in a targeted fashion.