(R)-5-(5-bromo-2-fluorophenyl)-6-(difluoromethylene)-5-methylmorpholin-3-one | 1443035-41-3

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 恶嗪烷类
• 英文名称: (R)-5-(5-bromo-2-fluorophenyl)-6-(difluoromethylene)-5-methylmorpholin-3-one
• 英文别名: (5R)-5-(5-bromo-2-fluorophenyl)-6-(difluoromethylene)-5-methylmorpholin-3-one
• CAS: 1443035-41-3
• 化学式: C₁₂H₉BrF₃NO₂
• 分子量: 336.108
• InChiKey: IVTJHGRKYXNEMQ-GFCCVEGCSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.06
• 重原子数：
  19.0
• 可旋转键数：
  1.0
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.25
• 拓扑面积：
  38.33
• 氢给体数：
  1.0
• 氢受体数：
  2.0

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (R)-5-(5-bromo-2-fluorophenyl)-6-(difluoromethylene)-5-methylmorpholin-3-one 在 噻吩 、 copper(l) iodide 、 sodium azide 、 tetraphosphorus decasulfide 、 palladium 10% on activated carbon 、 氨 、 氢气 、 sodium carbonate 、 4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐 、 N,N'-二甲基乙二胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 二甲基亚砜 、 乙酸乙酯 为溶剂， 110.0 ℃ 、101.33 kPa 条件下， 反应 38.58h， 生成 N-{3-[(3R)-5-amino-2-(difluoromethyl)-3-methyl-3,6-dihydro-2H-1,4-oxazin-3-yl]-4-fluorophenyl}-5-chloropyridine-2-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  [EN] 6-DIFLUOROMETHYL-5,6-DIHYDRO-2H-[1,4]OXAZIN-3-AMINE DERIVATIVES
  [FR] DÉRIVÉS DE 6-DIFLUOROMÉTHYL-5,6-DIHYDRO-2H-[1,4]OXAZIN-3-AMINE

  摘要：

  该发明涉及新型的6-二氟甲基-5,6-二氢-2H-[1,4]噁嗪-3-胺衍生物，作为β-分泌酶抑制剂，也被称为β-位点淀粉样蛋白裂解酶、BACE、BACE1、Asp2或memapsin2。该发明还涉及包含这些化合物的药物组合物，用于制备这些化合物和组合物的方法，以及利用这些化合物和组合物预防和治疗涉及β-分泌酶的疾病，如阿尔茨海默病（AD）、轻度认知障碍、老年痴呆、带有Lewy小体的痴呆、脑淀粉样蛋白血管病、多发性梗死性痴呆、唐氏综合症、与中风相关的痴呆、与帕金森病相关的痴呆和与β-淀粉样蛋白相关的痴呆。

  公开号：

  WO2013083557A1
• 作为产物：
  描述：

  (RS)-2-amino-2-(5-bromo-2-fluoro-phenyl)-propionic acid 在 氯化亚砜 、 硫酸 、 zinc-copper couple 、 碳酸氢钠 、 溶剂黄146 、 四丁基二氟三苯硅酸铵 、 sodium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 二氯甲烷 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 72.33h， 生成 (R)-5-(5-bromo-2-fluorophenyl)-6-(difluoromethylene)-5-methylmorpholin-3-one
  参考文献：
  名称：

  [EN] 6-DIFLUOROMETHYL-5,6-DIHYDRO-2H-[1,4]OXAZIN-3-AMINE DERIVATIVES
  [FR] DÉRIVÉS DE 6-DIFLUOROMÉTHYL-5,6-DIHYDRO-2H-[1,4]OXAZIN-3-AMINE

  摘要：

  该发明涉及新型的6-二氟甲基-5,6-二氢-2H-[1,4]噁嗪-3-胺衍生物，作为β-分泌酶抑制剂，也被称为β-位点淀粉样蛋白裂解酶、BACE、BACE1、Asp2或memapsin2。该发明还涉及包含这些化合物的药物组合物，用于制备这些化合物和组合物的方法，以及利用这些化合物和组合物预防和治疗涉及β-分泌酶的疾病，如阿尔茨海默病（AD）、轻度认知障碍、老年痴呆、带有Lewy小体的痴呆、脑淀粉样蛋白血管病、多发性梗死性痴呆、唐氏综合症、与中风相关的痴呆、与帕金森病相关的痴呆和与β-淀粉样蛋白相关的痴呆。

  公开号：

  WO2013083557A1

文献信息

• [EN] 5-(3-AMINOPHENYL)-5-ALKYL-5,6-DIHYDRO-2H-[1,4]OXAZIN-3-AMINE DERIVATIVES<br/>[FR] DÉRIVÉS DE 5-(3-AMINOPHÉNYL)-5-ALKYL-5,6-DIHYDRO-2H-[1,4]OXAZIN-3-AMINE
  申请人：JANSSEN PHARMACEUTICA NV

  公开号：WO2013083556A1

  公开（公告）日：2013-06-13

  The present invention relates to novel 5-(3-aminophenyl)-5-alkyl-5,6-dihydro- 2H-[1,4]oxazin-3-amine derivatives as inhibitors of beta-secretase, also known as beta- site amyloid cleaving enzyme, BACE, BACE 1, Asp2, or memapsin2. The invention is also directed to pharmaceutical compositions comprising such compounds, to processes for preparing such compounds and compositions, and to the use of such compounds and compositions for the prevention and treatment of disorders in which beta-secretase is involved, such as Alzheimer's disease (AD), mild cognitive impairment, senility, dementia, dementia with Lewy bodies, cerebral amyloid angiopathy, multi-infarct dementia, Down's syndrome, dementia associated with stroke, dementia associated with Parkinson's disease and dementia associated with beta-amyloid. (Formula I)

  本发明涉及一种新型的5-(3-氨基苯基)-5-烷基-5,6-二氢-2H-[1,4]噁嗪-3-胺衍生物，作为β-分泌酶抑制剂，也被称为β-位点淀粉样蛋白裂解酶、BACE、BACE 1、Asp2或memapsin2。该发明还涉及包含这些化合物的药物组合物，用于制备这些化合物和组合物的工艺，以及利用这些化合物和组合物预防和治疗涉及β-分泌酶的疾病，如阿尔茨海默病（AD）、轻度认知障碍、老年痴呆、带有Lewy小体的痴呆、脑淀粉样脉管病、多梗塞性痴呆、唐氏综合征、与中风相关的痴呆、与帕金森病相关的痴呆以及与β-淀粉样蛋白相关的痴呆等疾病的治疗和预防。（化学式I）
• 5-(3-AMINOPHENYL)-5-ALKYL-5,6-DIHYDRO-2H-[1,4]OXAZIN-3-AMINE DERIVATIVES
  申请人：Janssen Pharmaceutica NV

  公开号：US20140364428A1

  公开（公告）日：2014-12-11

  The present invention relates to novel 5-(3-aminophenyl)-5-alkyl-5,6-dihydro-2H-[1,4]oxazin-3-amine derivatives as inhibitors of beta-secretase, also known as beta-site amyloid cleaving enzyme, BACE, BACE1, Asp2, or memapsin2. The invention is also directed to pharmaceutical compositions comprising such compounds, to processes for preparing such compounds and compositions, and to the use of such compounds and compositions for the prevention and treatment of disorders in which beta-secretase is involved, such as Alzheimer's disease (AD), mild cognitive impairment, senility, dementia, dementia with Lewy bodies, cerebral amyloid angiopathy, multi-infarct dementia, Down's syndrome, dementia associated with stroke, dementia associated with Parkinson's disease and dementia associated with beta-amyloid.

  本发明涉及一种新型5-(3-氨基苯基)-5-烷基-5,6-二氢-2H-[1,4]噁嗪-3-胺衍生物，作为β-分泌酶抑制剂，也被称为β-位点淀粉样蛋白裂解酶、BACE、BACE1、Asp2或memapsin2。该发明还涉及包含这些化合物的药物组合物，用于制备这些化合物和组合物的方法，以及将这些化合物和组合物用于预防和治疗涉及β-分泌酶的疾病，如阿尔茨海默病（AD）、轻度认知障碍、老年痴呆、带有Lewy小体的痴呆、脑淀粉样血管病、多发性梗塞性痴呆、唐氏综合征、中风相关的痴呆、帕金森病相关的痴呆和β-淀粉样蛋白相关的痴呆。
• Optimization of 1,4-Oxazine β-Secretase 1 (BACE1) Inhibitors Toward a Clinical Candidate
  作者：Harrie J. M. Gijsen、Sergio A. Alonso de Diego、Michel De Cleyn、Aránzazu García-Molina、Gregor J. Macdonald、Carolina Martínez-Lamenca、Daniel Oehlrich、Hana Prokopcova、Frederik J. R. Rombouts、Michel Surkyn、Andrés A. Trabanco、Sven Van Brandt、Dries Van den Bossche、Michiel Van Gool、Nigel Austin、Herman Borghys、Deborah Dhuyvetter、Diederik Moechars

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.8b00304

  日期：2018.6.28

  the introduction of electron withdrawing groups to 1,4-oxazine BACE1 inhibitors reduced the pKa of the amidine group, resulting in compound 2 that showed excellent in vivo efficacy, lowering Aβ levels in brain and CSF. However, a suboptimal cardiovascular safety margin, based on QTc prolongation, prevented further progression. Further optimization resulted in the replacement of the 2-fluoro substituent

  在先前的研究中，将吸电子基团引入1,4-恶嗪BACE1抑制剂可降低am基团的p K a，从而使化合物2表现出出色的体内功效，降低大脑和CSF中的Aβ水平。但是，基于QTc延长的次优心血管安全裕度阻止了进一步的进展。进一步的优化导致CF 3-基团取代了2-氟取代基，从而降低了hERG抑制作用。这导致化合物3的心血管安全性得到改善，并且在GLP毒性研究中足够安全，可以进入临床试验。