紫杉醇侧链 | 949023-16-9

• 物质功能分类: 生物化工 - 提取物 - 植物提取物
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 紫杉醇侧链
• 中文别名: (4S,5R)-N-苯甲酰基-2-对甲氧苯基-4-苯基--5-羧基―1,3-氧氮杂环戊烷；(4S,5R)-2-(4-甲氧基苯基)-3-N-苯甲酰基-4-苯基-5-甲酸；4R,5S)-3-苯甲酰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-5-恶唑烷羧酸；(4S,5R)-3-苯甲酰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-5-恶唑啉羧酸；紫杉醇侧链S21
• 英文名称: (4S,5R)-3-benzoyl-2-(4-methoxyphenyl)-4-phenyl-5-oxazolidinecarboxylic acid
• 英文别名: (4S,5R)-3-Benzoyl-2-(4-methoxyphenyl)-4-phenyloxazolidine-5-carboxylic acid；(4S,5R)-3-benzoyl-2-(4-methoxyphenyl)-4-phenyl-1,3-oxazolidine-5-carboxylic acid
• CAS: 949023-16-9
• 化学式: C₂₄H₂₁NO₅
• 分子量: 403.434
• InChiKey: RDVJYGYJBUIIOE-ZOAFEQKISA-N

物化性质

• 沸点：
  642.3±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.291

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.8
• 重原子数：
  30
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.17
• 拓扑面积：
  76.1
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

安全信息

• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302

制备方法与用途

紫杉醇简介

紫杉醇是一种高效的细胞毒素，具有独特的抗癌机制。它的主要作用是干扰微管蛋白的正常功能。微管是由真核细胞中的一种纤维蛋白质构成，与细胞有丝分裂密切相关。对于迅速分裂的肿瘤细胞来说，紫杉醇能够冻结其有丝分裂纺锤体，使这些细胞停留在G2期和M期，最终导致死亡。此外，紫杉醇侧链作为合成紫杉醇的重要中间体，在医药领域具有重要价值。

应用

Taxol（紫杉醇）的全合成最早由美国三个实验室通过不同路线成功实现，但因步骤复杂、成本高昂而未产生工业应用价值。后来发现可以从红豆杉树叶中提取102去乙酰巴卡亭III (102DAB)，并在其分子中引入手性紫杉醇侧链f来合成紫杉醇。因此，紫杉醇侧链主要用作医药中间体，用于原料药的合成和制备过程。

制备

一种经济高效且易于操作的方法用于合成紫杉醇侧链。以下是详细的合成步骤：

1. 中间产物(a)的合成：在氮气氛围下，在0℃条件下将2,6-二氯苄醇(22 mmol)，N-苯亚甲基-4-甲氧基苯基亚胺(20 mmol)，醋酸铑(0.1 mmol)，以及R-Binal磷酸(0.4 mmol)加入到20 mL二氯甲烷中。使用蠕动泵将重氮乙酸叔丁酯(22 mmol)逐步添加至反应体系，持续时间1.5小时后，在室温搅拌0.5小时。随后通过柱层析方法（乙酸乙酯∶正己烷=1∶100～1∶20）分离得到中间产物(a)，产物的立体选择性比值为67：33，ee值达到88%，收率为72%。

2. 化合物(b)的合成：在氮气氛围下，在20 mL甲醇中溶解5 mmol中间产物(a)，加入10％Pd/C(2.5 g)，甲酸铵(20 mmol)，并室温搅拌12小时。过滤去除Pd/C，用甲醇洗涤3次后收集滤液旋干，并用水20 mL洗涤。乙酸乙酯萃取三次（每次20 mL），无水硫酸钠干燥后旋干得到白色固体b 1.00 g，收率为58%。通过乙酸乙酯∶正己烷=10∶1溶液重结晶，产物ee值超过99%，获得0.81 g。

3. 化合物(c)的合成：在氮气氛围下，在N,N-二甲基甲酰胺中溶解2.5 mmol化合物(b)，搅拌加入叔丁基二甲基氯硅烷(3 mol)和四氢呋喃，室温搅拌1小时。用水洗涤后乙酸乙酯萃取三次（每次3 mL），无水硫酸钠干燥收集滤液旋干得到白色固体c 0.26 g，收率为94%。

4. 化合物(d)的合成：在氮气氛围下，在二氯甲烷中溶解0.8 mmol化合物(c)，加入三氟乙酸1.5 mL，并室温搅拌12小时。旋干溶剂后加入1 mL乙酸乙酯，析出固体。过滤得到产物d 0.32 g，收率为45%。

5. 化合物(e)的合成：在氮气氛围下，在四氢呋喃中溶解0.7 mmol化合物(d)，加入四丁基氟化铵1 mmol并室温搅拌1小时后用水洗涤。乙酸乙酯萃取三次（每次3 mL），无水硫酸钠干燥，收集滤液旋干得到白色固体e 0.26 g，收率为94%。

6. 目标物紫杉醇侧链(f)的合成：在氮气氛围下，在二氯甲烷中溶解0.7 mmol化合物(e)，加入三氟乙酸1.5 mL，并室温搅拌12小时。旋干溶剂后，加入1 mL乙酸乙酯得到产物f 0.15 g，收率为78%。

背景

紫杉醇（Paclitaxel）商品名为Taxol（泰素），最初是从红豆杉属植物的树皮中分离提取的一种具有独特抗癌活性的紫杉烷二萜类化合物。早在60年代就发现短叶红豆杉树干的粗提物具有抗肿瘤活性，1971年Wall等人从中首次分离得到紫杉醇。美国国立癌症研究所在体外人的癌细胞株筛选中发现它对卵巢癌、乳腺癌和大肠癌疗效显著，对移植性动物肿瘤和黑色素瘤、肺癌也有明显抑制作用。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  10-methoxylcarbamoyl-7-methoxy baccatin III 、 紫杉醇侧链 在 4-二甲氨基吡啶 、 对甲苯磺酸 、 N,N'-二环己基碳二亚胺 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 生成
  参考文献：
  名称：

  新型紫杉烷类口服药物的合成

  摘要：

  合成了一组在紫杉醇的C-7，C-10，C-3'和C-14位置进行了修饰的新型类紫杉醇，以通过降低它们与P-糖蛋白（P-gp）的亲和力来改善其生物学特性）并增加细胞通透性。在体外，大多数新的类紫杉醇在MCF-7人肿瘤细胞系中表现出与紫杉醇相似的有效细胞毒性活性。在单层Caco-2细胞的通透性测定中，与紫杉醇相比，大多数化合物在A到B方向上表现出增加的跨细胞转运。其中的化合物T - 13，T - 15和T - 26表现出最高的渗透性，并且其流出率比Ortataxel更好。使用Madin-Darby犬肾（MDCK）-多药耐药-1（MDR1）和MDCK-野生型（WT）评估化合物T - 13和T - 26与P-gp的相互作用。结果表明，T - 13和T - 26是P-gp的底物，具有P-gp介导的外排的抑制作用。因此很明显，紫杉醇在C-7，C-10和C-3'位置的同时修饰显着削弱了其与P-gp的相互作用，并干扰了P-gp介导的外排。

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2013.11.037
• 作为产物：
  描述：

  (R)-N-benzylidene-2-methylpropane-2-sulfinamide 在 盐酸 、 氢气 、 palladium(II) hydroxide 、 4-甲基苯磺酸吡啶 、 三乙胺 、 lithium hexamethyldisilazane 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 水 、 乙酸乙酯 、 甲苯 为溶剂， -70.0~100.0 ℃ 、137.9 kPa 条件下， 反应 21.33h， 生成 紫杉醇侧链
  参考文献：
  名称：

  新型紫杉烷类口服药物的合成

  摘要：

  合成了一组在紫杉醇的C-7，C-10，C-3'和C-14位置进行了修饰的新型类紫杉醇，以通过降低它们与P-糖蛋白（P-gp）的亲和力来改善其生物学特性）并增加细胞通透性。在体外，大多数新的类紫杉醇在MCF-7人肿瘤细胞系中表现出与紫杉醇相似的有效细胞毒性活性。在单层Caco-2细胞的通透性测定中，与紫杉醇相比，大多数化合物在A到B方向上表现出增加的跨细胞转运。其中的化合物T - 13，T - 15和T - 26表现出最高的渗透性，并且其流出率比Ortataxel更好。使用Madin-Darby犬肾（MDCK）-多药耐药-1（MDR1）和MDCK-野生型（WT）评估化合物T - 13和T - 26与P-gp的相互作用。结果表明，T - 13和T - 26是P-gp的底物，具有P-gp介导的外排的抑制作用。因此很明显，紫杉醇在C-7，C-10和C-3'位置的同时修饰显着削弱了其与P-gp的相互作用，并干扰了P-gp介导的外排。

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2013.11.037

文献信息

• Design, synthesis and biological evaluation of paclitaxel-mimics possessing only the oxetane D-ring and side chain structures
  作者：Xing-Xiu Chen、Feng Gao、Qi Wang、Xing Huang、Dan Wang

  DOI：10.1016/j.fitote.2013.10.015

  日期：2014.1

  only of an oxetane D-ring and a C-13 side chain were designed and synthesized on the basis of analysis of structure-activity relationships (SAR) of paclitaxel. In vitro microtubule-stabilizing and antiproliferative assays indicated a moderate weaker activity of the mimics than paclitaxel, but which still represented the first example of simplified paclitaxel analogues with significant anti-tumor biological

  在分析紫杉醇的结构-活性关系（SAR）的基础上，设计并合成了两个仅由氧杂环丁烷D-环和C-13侧链组成的螺旋紫杉醇模拟物。体外微管稳定和抗增殖试验表明，模拟物的活性比紫杉醇弱，但仍代表简化的紫杉醇类似物具有重要的抗肿瘤生物学活性的第一个实例。
• Synthesis and biological activity of C-7, C-9 and C-10 modified taxane analogues from 1-deoxybaccatin VI
  作者：Chenghu Xie、Yongmei Cui、Lanlan Li、Minmin Zhang、Hongchun Liu、Haixia Lin

  DOI：10.1016/j.bmc.2020.115736

  日期：2020.11

  A series of C-7, C-9 and C-10 modified taxane analogues were synthesized and their in vitro anticancer activities against three human cancer cell lines: A-549 (human lung cancer cell line), MDA-MB-231 (human breast cancer cell line), A-549/T (human lung cancer resistant cell line) were studied. The novel 1-deoxybaccatin VI derivatives modified with carbonate group at C-9 and C-10 positions enable the

  合成了一系列经C-7，C-9和C-10修饰的紫杉烷类似物，它们对三种人类癌细胞系：A-549（人类肺癌细胞系），MDA-MB-231（人类）具有体外抗癌活性。乳腺癌细胞系），A-549 / T（抗人肺癌细胞系）进行了研究。在C-9和C-10位置用碳酸酯基修饰的新型1-脱氧浆果赤霉素VI衍生物使这些化合物的行为与其他类似化合物明显不同。新合成的紫杉烷类似物在这三种细胞系中，特别是在耐药细胞系中具有很强的细胞毒性，表明它们是抗癌药物设计的潜在先导化合物。
• 一种紫杉醇侧链及其类似物的合成方法
  申请人：上海茂晟康慧科技有限公司

  公开号：CN111718309B

  公开（公告）日：2022-08-02

  本发明公开了一种如式(f)所示的紫杉醇侧链((4S，5R)‑3‑苯甲酰基‑2‑(4‑甲氧基苯基)‑4‑苯基‑5‑恶唑啉羧酸)及其类似物的合成方法，以肉桂醛为原料，经环氧化、甲酯化、氨解、酯解、缩合、构型翻转和缩合及水解等一系列反应合成得到紫杉醇侧链((4S，5R)‑3‑苯甲酰基‑2‑(4‑甲氧基苯基)‑4‑苯基‑5‑恶唑啉羧酸)及其类似物。本发明同时在后处理操作方面进行了优化，具有反应时间短，产率高，手性选择好，适合工业化生产等优点。
• Taxanes Compounds, Preparation Method Therefor, and Uses Thereof
  申请人：JIANGSU TASLY DIYI PHARMACEUTICAL CO., LTD.

  公开号：US20160297784A1

  公开（公告）日：2016-10-13

  The present invention provides taxanes compounds with a formula (I) or formula (II) structure, a method for preparing the compounds, as well as the use of the compositions containing the compounds, pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof as active ingredients in manufacturing oral antitumor medicaments, In formula (I), R 1 is —COR 6 , —COOR 6 or —CONR 7a R 7b ; R 2 is a C1-C6 alkyl, a C1-C6 alkenyl, a substituted hydrocarbon group, a heterocyclic group, an aromatic group or a substituted aromatic group; R 3 is —OR 6 , —OCOOR 6 , —OCOSR 6 or —OCONR 7a R 7b ; R 4 is —OR 6 , —OCOOR 6 , —OCOSR 6 , —OCONR 7a R 7b or H; wherein, R 6 is a C1-C6 alkyl, a C1-C6 alkenyl, a C1-C6 alkynyl, a substituted hydrocarbon group, an aromatic group or a heterocyclic group; R 7a and R 7b are respectively hydrogen, a hydrocarbon group, a substituted hydrocarbon group or a heterocyclic group. In formula (II), R 1 is —COR 6 or —COOR 6 ; R 2 is an aromatic group; R 3 is —OR 6 ; wherein, R 6 is a C1-C6 alkyl, a C1-C6 alkenyl, a C1-C6 alkynyl, a substituted hydrocarbon group, an aromatic group or a heterocyclic group.

  本发明提供了具有式（I）或式（II）结构的紫杉醇化合物，以及制备这些化合物的方法，以及含有这些化合物、药学上可接受的盐和溶剂的组合物的用途，作为口服抗肿瘤药物的活性成分。在式（I）中，R1为—COR6，—COOR6或—CONR7aR7b；R2为C1-C6烷基，C1-C6烯基，取代的碳氢化合物基团，杂环基团，芳香基团或取代的芳香基团；R3为—OR6，—OCOOR6，—OCOSR6或—OCONR7aR7b；R4为—OR6，—OCOOR6，—OCOSR6，—OCONR7aR7b或H；其中，R6为C1-C6烷基，C1-C6烯基，C1-C6炔基，取代的碳氢化合物基团，芳香基团或杂环基团；R7a和R7b分别为氢，碳氢化合物基团，取代的碳氢化合物基团或杂环基团。在式（II）中，R1为—COR6或—COOR6；R2为芳香基团；R3为—OR6；其中，R6为C1-C6烷基，C1-C6烯基，C1-C6炔基，取代的碳氢化合物基团，芳香基团或杂环基团。
• TAXANE COMPOUND, AND PREPARATION METHOD AND USE THEREOF
  申请人：JIANGSU TASLY DIYI PHARMACEUTICAL CO., LTD.

  公开号：US20160340365A1

  公开（公告）日：2016-11-24

  Provided are taxanes compounds having the structure of formula I, preparation method thereof, and uses of compositions having the compound, pharmaceutical salts and solvates thereof as active ingredients in the preparation of oral antitumor drugs. In the formula, R 1 is —COR 6 , —COOR 6 , and —CONR 7a R 7b ; R 2 is C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl group, a substituted hydrocarbon group, a heterocyclic group, an aromatic group or a substituted aromatic group; R 3 is —OR 6 , —OCOOR 6 , —OCOSR 6 , and —OCONR 7a R 7b ; R 4 is —OR 6 , —OCOOR 6 , —OCOSR 6 , —OCONR 7a R 7b , H, and OH; R 6 is C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 alkynyl group, a substituted hydrocarbon group, an aromatic group or a heterocyclic group; and R 7a and R 7b are respectively hydrogen, a hydrocarbon group, a substituted hydrocarbon group or a heterocyclic group.

  提供了具有公式I结构的納豆化合物，其制备方法，以及将该化合物、药物盐和溶剂化合物用作口服抗肿瘤药物的用途。在公式中，R1为—COR6，—COOR6和—CONR7aR7b；R2为C1-C6烷基，C1-C6烯基，一个取代的碳氢基团，一个杂环基团，一个芳香基团或一个取代的芳香基团；R3为—OR6，—OCOOR6，—OCOSR6和—OCONR7aR7b；R4为—OR6，—OCOOR6，—OCOSR6，—OCONR7aR7b，H和OH；R6为C1-C6烷基，C1-C6烯基，C1-C6炔基，一个取代的碳氢基团，一个芳香基团或一个杂环基团；R7a和R7b分别为氢，一个碳氢基团，一个取代的碳氢基团或一个杂环基团。