5-(2,6-二氯苯基)-2-((2,4-二氟苯基)硫基)-6H-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-6-酮 | 209410-46-8

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机硫化合物 - 硫醚类
• 中文名称: 5-(2,6-二氯苯基)-2-((2,4-二氟苯基)硫基)-6H-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-6-酮
• 中文别名: 5-(2,6-二氯苯基)-2-((2,4-二氟苯基)硫基)-6H-嘧啶并[1,6-B]哒嗪-6-酮
• 英文名称: VX-745
• 英文别名: 5-(2,6-dichlorophenyl)-2-[(2,4-difluorophenyl)thio]-6H-pyrimido-[1,6-b]pyridazin-6-one；5-(2,6-dichlorophenyl)-2-[(2,4-difluorophenyl)thio]-6H-pyrimido[1,6-b]pyridazin-6-one；5-(2,6-dichlorophenyl)-2-(2,4-difluorophenyl)sulfanylpyrimido[1,6-b]pyridazin-6-one；5-(2,6-dichlorophenyl)-2-(2,4-difluorophenylthio)-6H-pyrimido[1,6-b]pyridazin-6-one；neflamapimod；compound 401
• CAS: 209410-46-8
• 化学式: C₁₉H₉Cl₂F₂N₃OS
• mdl: MFCD09834070
• 分子量: 436.269
• InChiKey: VEPKQEUBKLEPRA-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  261-264 °C
• 沸点：
  578.9±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.55±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO 中≥21.8 mg/mL；不溶于水；温和加热和超声波下，乙醇中≥2.1 mg/mL
• pKa：
  -0.97±0.40 (Predicted,Most Basic Temp: 25 °C)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.1
• 重原子数：
  28
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.0
• 拓扑面积：
  70.3
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  5

安全信息

• 海关编码：
  2933990090
• 危险性防范说明：
  P261,P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H332,H335

制备方法与用途

Neflamapimod (VX-745)是一种有效的选择性p38α抑制剂，IC50为10 nM，比作用于p38β的选择性高22倍，并对p38γ没有抑制作用。

体外研究

在体外实验中，VX-745表现出对p38α和p38β MAPK的特异性抑制，IC50分别为10 nM和220 nM，而对其他激酶如p38γ则无作用，且IC50值大于20 µM。对于人类外周血管单核细胞(PBMC)，VX-745在抑制IL-1β和TNF时的IC50分别为56 nM和52 nM。该化合物还抑制由IL-1和TNFα诱导产生的IL-6和IL-8，同时抑制LPS和IL-1β调节下的COX-2合成。在浓度介于60 nM至20 µM之间时，VX-745作用于骨髓基质细胞(BMSCs)，能够抑制IL-6和VEGF的分泌，而不影响细胞存活能力。此外，它还抑制TNF-α诱导的IL-6分泌，并通过MM细胞粘附到BMSCs来抑制MM细胞增殖和IL-6分泌，这表明VX-745能够抑制旁分泌MM细胞生长并克服细胞粘附相关耐药性。

体内研究

在体内实验中，VX-745有效治疗了鼠的佐剂性关节炎，其ED50值为5 mg/kg。该化合物显著抑制骨重吸收达93%，减少炎症发生达56%。此外，在软骨诱导性关节炎模型中，2.5、5和10 mg/kg剂量下的VX-745分别提高了炎症作用的27%、31%和44%；同时保护了32-39%的骨骼和软骨。

特征

Neflamapimod (VX-745)是有效的选择性p38α和p38β MAPK抑制剂。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  5-(2,6-二氯苯基)-2-((2,4-二氟苯基)硫基)-6H-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-6-酮 在 硼烷 作用下， 以 四氢呋喃 、 水 为溶剂， 以57 %的产率得到5-(2,6-Dichlorophenyl)-2-[(2,4-difluorophenyl)thio]-7,8-dihydro-6H-pyrimido[1,6-b]pyridazin-6-one
  参考文献：
  名称：

  [EN] SUBSTITUTED NITROGEN CONTAINING HETEROCYCLES AS INHIBITORS OF p38 PROTEIN KINASE
  [FR] AZOTE SUBSTITUEE CONTENANT DES HETEROCYCLES INHIBITEURS DE PROTEINE KINASE p38

  摘要：

  [EN] The present invention relates to inhibitors of p38, a mammalian protein kinase involved cell proliferation, cell death and response to extracellular stimuli. The invention also relates to methods for producing these inhibitors. The invention also provides pharmaceutical compositions comprising the inhibitors of the invention and methods of utilizing those compositions in the treatment and prevention of various disorders.
  [FR] Inhibiteurs de p38, une protéine kinase de mammifère qui intervient dans la prolifération cellulaire, la mort cellulaire et la réponse aux stimuli extracellulaires. L'invention porte également sur des procédés pour produire ces inhibiteurs ainsi que sur des compositions pharmaceutiques contenant ces derniers, et sur des méthodes d'utilisation de ces compositions dans le traitement et la prévention de divers troubles.

  公开号：

  WO1998027098A1
• 作为产物：
  描述：

  2,6-二氯苯乙腈 在 PEPPSI^TM-IPr 硫酸 、 potassium tert-butylate 、 sodium t-butanolate 作用下， 以 甲苯 为溶剂， 反应 23.0h， 生成 5-(2,6-二氯苯基)-2-((2,4-二氟苯基)硫基)-6H-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-6-酮
  参考文献：
  名称：

  Rapid synthesis of VX-745: p38 MAP kinase inhibition in Werner syndrome cells

  摘要：

  The p38 mitogen-activated protein kinase inhibitor VX-745 is prepared rapidly and efficiently in a four-step sequence using a combination of conductive heating and microwave-niediated steps. Its inhibitory activity was confirmed in hTERT immortalized HCA2 and WS dermal fibroblasts at 0.5-1.0 mu M concentration by ELISA and immunoblot assay, and displays excellent kinase selectivity over the related stress-activated kinase JNK. (c) 2007 Elsevier Ltd. All rights reserved.

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2007.07.016

文献信息

• [EN] COMBINATION TREATMENTS COMPRISING ADMINISTRATION OF 1H-PYRAZOLO[4,3-B]PYRIDINES<br/>[FR] TRAITEMENTS COMBINÉS COMPRENANT L'ADMINISTRATION DE 1H-PYRAZOLO [4,3-B] PYRIDINES
  申请人：H LUNDBECK AS

  公开号：WO2019115567A1

  公开（公告）日：2019-06-20

  The present invention provides 1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-7-amines of formula (I) as PDE1 inhibitors together with a second compound useful in the treatment of a neurodegenerative disorder and their combined use as a medicament, in particular for the treatment of neurodegenerative and/or cognitive disorders.

  本发明提供了式(I)的1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺作为PDE1抑制剂，以及在治疗神经退行性疾病中有用的第二化合物，以及它们的联合使用作为药物，特别用于治疗神经退行性和/或认知障碍。
• [EN] 2-AMINO-7A-PHENYL-3,4,4A,5,7,7A-HEXAHYDROFURO[3,4-B]PYRIDINES AS BACE1 INHIBITORS<br/>[FR] 2-AMINO-7A-PHÉNYL-3,4,4A,5,7,7A-HEXAHYDROFURO[3,4-B]PYRIDINES COMME INHIBITEURS DE BACE1
  申请人：H LUNDBECK AS

  公开号：WO2017025565A1

  公开（公告）日：2017-02-16

  Compounds of the Formula (I) are provided which compounds are inhibitors of BACE1.

  公式（I）的化合物被提供，这些化合物是BACE1的抑制剂。
• [EN] 2-AMINO-3-FLUORO-3-(FLUOROMETHYL)-6-METHYL-6-PHENYL-3,4,5,6-TETRAHYDROPYRIDINS AS BACE1 INHIBITORS<br/>[FR] 2-AMINO-3-FLUORO-3-(FLUOROMÉTHYL)-6-MÉTHYL-6-PHÉNYL-3,4,5,6-TÉTRAHYDROPYRIDINES COMME INHIBITEURS DE BACE1
  申请人：H LUNDBECK AS

  公开号：WO2017025559A1

  公开（公告）日：2017-02-16

  The present invention provides compounds of Formula (I) for the treatment of neurodegenerative or cognitive diseases. The method further provides for piperidine-2-one and piperidine-2-thione intermediates to compounds of formula (I).

  本发明提供了用于治疗神经退行性或认知疾病的化合物(I)的方法。该方法还提供了哌啶-2-酮和哌啶-2-硫酮中间体到化合物(I)的转化。
• [EN] FORMYLATED N-HETEROCYCLIC DERIVATIVES AS FGFR4 INHIBITORS<br/>[FR] DÉRIVÉS N-HÉTÉROCYCLIQUES FORMYLÉS UTILISÉS EN TANT QU'INHIBITEURS DE FGFR4
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2016151499A1

  公开（公告）日：2016-09-29

  The present invention provides a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof; (I) a method for manufacturing said compound, and its therapeutic uses. The present invention further provides a combination of pharmacologically active agents and a pharmaceutical composition comprising said compound.

  本发明提供了化合物(I)或其药学上可接受的盐；(I)制造该化合物的方法及其治疗用途。本发明还提供了药理活性剂的组合物和包含该化合物的药物组合物。
• [EN] COMBINATION TREATMENTS COMPRISING ADMINISTRATION OF IMIDAZOPYRAZINONES<br/>[FR] TRAITEMENTS COMBINÉS COMPRENANT L'ADMINISTRATION D'IMIDAZOPYRAZINONES
  申请人：H LUNDBECK AS

  公开号：WO2018078042A1

  公开（公告）日：2018-05-03

  The present invention provides combination treatments comprising administration of compounds that are PDE1 enzyme inhibitors and other compounds useful in the treatment of neurodegenerative disorders such as for example Alzheimer's Disease, Parkinson's Disease or Huntington's Disease. Separate aspects of the invention are directed to the combined use of said compounds for the treatment of neurodegenerative and/or cognitive disorders. The present invention also provides pharmaceutical compositions comprising said PDE1 enzyme inhibitors together with other compounds useful in the treatment of neurodegenerative disorders.

  本发明提供了组合治疗方法，包括给予PDE1酶抑制剂和其他在治疗神经退行性疾病（例如阿尔茨海默病、帕金森病或亨廷顿病）方面有用的化合物。本发明的另一方面涉及上述化合物的联合使用，用于治疗神经退行性和/或认知障碍。本发明还提供了包括上述PDE1酶抑制剂和其他在治疗神经退行性疾病方面有用的化合物的药物组合物。