7-[反式-3-(1-氮杂环丁烷甲基)环丁基]-5-[3-(苯甲氧基)苯基]-7H-吡咯[2,3-D]嘧啶-4-胺 | 475488-34-7

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 蛋白酪氨酸激酶
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡咯
• 中文名称: 7-[反式-3-(1-氮杂环丁烷甲基)环丁基]-5-[3-(苯甲氧基)苯基]-7H-吡咯[2,3-D]嘧啶-4-胺
• 中文别名: 7-[反式-3-[(氮杂环丁烷-1-基)甲基]环丁基]-5-(3-苄氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
• 英文名称: 7-[cis-3-(1-azetidinylmethyl)cyclobutyl]-5-[3-(phenylmethoxy)phenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidin-4-amine
• 英文别名: AEW541；NSC-767006；NVP-AEW541；AEW-541；cis-7-(3-azetidin-1-ylmethylcyclobutyl)-5-(3-benzyloxyphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamine；7-[3-(azetidin-1-ylmethyl)cyclobutyl]-5-(3-phenylmethoxyphenyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine
• CAS: 475488-34-7；475489-16-8
• 化学式: C₂₇H₂₉N₅O
• 分子量: 439.56
• InChiKey: AECDBHGVIIRMOI-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  145℃
• 沸点：
  669.0±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.33
• 溶解度：
  可溶于氯仿（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.2
• 重原子数：
  33
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.33
• 拓扑面积：
  69.2
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

制备方法与用途

生物活性

NVP-AEW541是一种有效的IGF-1R/InsR抑制剂，在无细胞试验中IC50为150 nM（IGF-1R）和140 nM（InsR），且在细胞试验中对IGF-1R具有较高的作用和选择性，比InsR选择性高27倍。

靶点

Target	Value
Insulin RecePTor (Cell-free assay)	0.14 μM
IGF-1R (Cell-free assay)	0.15 μM
FLT3 (Cell-free assay)	0.42 μM
Tek (Cell-free assay)	0.53 μM
FLT1 (Cell-free assay)	0.6 μM

体外研究

在纯化的激酶/重组激酶域实验中，NVP-AEW541也抑制InsR, Tek, Flt1 和 Flt3，IC50分别为140 nM, 530 nM, 600 nM 和 420 nM。在细胞水平上，它表现出更强的选择性，在IGF-I调节的生存、软琼脂和MCF-7细胞增殖中，其IC50分别为0.162 μM、0.105 μM和1.64 μM。

NVP-AEW541作用于NWT-21细胞时，能降低p-IGF-IR 和 p-PKB水平。在低血清培养基中（含10% FBS），TC-71肌肉骨骼肉瘤细胞的生长受到抑制。该药物还能够作用于TC-71、SK-N-MC、SaoS-2、RD/18和RH4细胞系，抑制细胞周期进展并诱导G1期停滞。

在神经母细胞瘤细胞中，NVP-AEW541降低IGF-IR活性，减少Akt磷酸化，而不影响Erk1和Erk2的磷酸化。该药物还能够抑制前列腺癌细胞（PC3, DU145 和 22Rv1）的生长，并且作用于22Rv1和DU145细胞时降低p-Akt水平，而对整体Akt水平没有影响，说明PTEN状态决定了NVP-AEW541的效果。此外，该药物还可以提高PC3、DU145和22Rv1细胞中H2AX的磷酸化。

体内研究

口服给予NVP-AEW541 (50 mg/kg) 对NWT-21移植瘤表现出抑制效果，导致基础型和IGF-I诱导型受体废除，也抑制PKB和MAPK的磷酸化。T/C值为14%。

NVP-AEW541对HTLA-230和SK-N-BE2c移植瘤表现出抗肿瘤作用，并且没有全身毒性迹象。该药物还能够抑制Matrigel包被细胞及HTLA-230移植瘤的入侵行为。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  7-[反式-3-(1-氮杂环丁烷甲基)环丁基]-5-[3-(苯甲氧基)苯基]-7H-吡咯[2,3-D]嘧啶-4-胺 在 palladium 10% on activated carbon 氢气 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 为溶剂， 反应 24.0h， 生成 cis-3-[4-amino-7-(3-azetidin-1-ylmethylcyclobutyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl]phenol
  参考文献：
  名称：

  [EN] ETHER DERIVATIVES OF BICYCLIC HETEROARYLS
  [FR] DÉRIVÉS ÉTHERS D'HÉTÉROARYLES BICYCLIQUES

  摘要：

  这项发明涉及到式(I)的化合物，其中取代基如规范中所定义；制备这种化合物的方法；包含这种化合物的药物组合物；这种化合物作为药物；这种化合物用于治疗增殖性疾病。

  公开号：

  WO2011029915A1
• 作为产物：
  描述：

  3-(苄氧基)环丁烷羧酸甲酯 在 lithium aluminium tetrahydride 、 18-冠醚-6 、 palladium on activated charcoal 、 氢气 、 potassium carbonate 、 三乙胺 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 生成 7-[反式-3-(1-氮杂环丁烷甲基)环丁基]-5-[3-(苯甲氧基)苯基]-7H-吡咯[2,3-D]嘧啶-4-胺
  参考文献：
  名称：

  新型胰岛素样生长因子I受体（IGF-IR）抑制剂的精确合成†

  摘要：

  描述了有效的胰岛素样生长因子I受体（IGF-1R）抑制剂AEW541（1）的有效合成。合成中的关键步骤是环丁酮的顺式-选择性还原胺化，它建立了所需的环丁烷环的1,3-立体化学。如此产生的氨基被用作构建吡咯并嘧啶环的手柄。通过用氮杂环丁烷原位产生的甲磺酸盐的烷基化来完成产生1的最后步骤。

  DOI：

  10.1021/op700052u

文献信息

• [EN] 4-AMINO-5-PHENYL-7-CYCLOBUTYL-PYRROLO (2,3-D) PYRIMIDINE DERIVATIVES<br/>[FR] DERIVES 4-AMINO-5-PHENYL-7-CYCLOBUTYL-PYRROLO (2,3-D) PYRIMIDINE
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2002092599A1

  公开（公告）日：2002-11-21

  The invention relates to new 4-amino-5-phenyl-7-cyclobutyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives, processes for the preparation thereof, the application thereof in a process for the treatment of the human or animal body, the use thereof-alone or in combination with one or more other pharmaceutically active compounds-for the treatment of a disease, especially a proliferative disease, such as a tumour disease, a method for the treatment of such diseases in mammals, especially in humans, and the use of such a compound-alone or in combination with one or more other pharmaceutically active compounds-for the preparation of a pharmaceutical composition (medicament) for the treatment especially of a proliferative disease, such as a tumour.

  本发明涉及新的4-氨基-5-苯基-7-环丁基吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物，其制备方法，其在用于治疗人体或动物体的过程中的应用，其独自使用或与一个或多个其他药物活性化合物结合用于治疗疾病，特别是增生性疾病，如肿瘤疾病，哺乳动物，特别是人类的这种疾病的治疗方法，以及这种化合物的使用-独自使用或与一个或多个其他药物活性化合物结合用于制备用于治疗特别是增生性疾病，如肿瘤的药物组合（药物）。
• 4-Amino-5-phenyl-7-cyclobutyl-pyrrolo(2,3-d)pyrimidine derivatives
  申请人：——

  公开号：US20040180911A1

  公开（公告）日：2004-09-16

  The invention relates to new 4-amino-5-phenyl-7-cyclobutyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives, processes for the preparation thereof, the application thereof in a process for the treatment of the human or animal body, the use thereof-alone or in combination with one or more other pharmaceutically active compounds-for the treatment of a disease, especially a proliferative disease, such as a tumour disease, a method for the treatment of such diseases in mammals, especially in humans, and the use of such a compound-alone or in combination with one or more other pharmaceutically active compounds-for the preparation of a pharmaceutical composition (medicament) for the treatment especially of a proliferative disease, such as a tumour.

  本发明涉及新的4-氨基-5-苯基-7-环丁基吡咯[2,3-d]嘧啶衍生物，其制备方法，其在治疗人体或动物体的过程中的应用，其单独或与一个或多个其他药物活性化合物结合的用于治疗疾病，特别是增生性疾病，如肿瘤疾病的用途，以及在哺乳动物，特别是人类中治疗此类疾病的方法，以及单独或与一个或多个其他药物活性化合物结合的用于制备治疗增生性疾病，如肿瘤的药物组合（药物）的用途。
• ETHER DERIVATIVES OF BICYCLIC HETEROARYLS
  申请人：Chen Bei

  公开号：US20120165310A1

  公开（公告）日：2012-06-28

  The invention relates to compounds of formula I, wherein the substituents are as defined in the specification; to processes for the preparation of such compounds; pharmaceutical compositions comprising such compounds; such compounds as a medicament; such compounds for the treatment of a proliferative disease.

  本发明涉及式I的化合物，其中取代基如规范中所定义；制备此类化合物的方法；包含此类化合物的制药组合物；此类化合物作为药物；此类化合物用于治疗增生性疾病。
• COMPOSITIONS FOR TREATING CANCER AND METHODS FOR MAKING THE SAME
  申请人：The Brigham and Women's Hospital, Inc.

  公开号：US20150174263A1

  公开（公告）日：2015-06-25

  Described herein are compositions and methods relating to chemotherapeutic agent conjugates and the treatment of cancer.

  本文描述了与化疗药物结合物和癌症治疗相关的组合物和方法。
• Combination therapy using c-Met inhibitor and IGF-1R inhibitor for c-Met inhibitor resistant cancers
  申请人：Samsung Electronics Co., Ltd.

  公开号：US10064939B2

  公开（公告）日：2018-09-04

  A method of preventing and/or treating a cancer, the method including co-administering a dual inhibitor of c-Met (hereinafter, ‘c-Met inhibitor’) and an IGF-1R inhibitor to a subject in need thereof and a use of IGF-1R as a marker for resistance to a c-Met inhibitor.

  一种预防和/或治疗癌症的方法，该方法包括向有需要的受试者联合施用c-Met的双重抑制剂（以下简称 "c-Met抑制剂"）和IGF-1R抑制剂，以及使用IGF-1R作为c-Met抑制剂抗性的标志物。