5-氯-N2-[(1S)-1-(5-氟-2-嘧啶基)乙基]-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,4-嘧啶二胺 | 935666-88-9

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 酪氨酸蛋白激酶/信号转导子和转录活化子抑制剂(JAK/STAT)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪类
• 中文名称: 5-氯-N2-[(1S)-1-(5-氟-2-嘧啶基)乙基]-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,4-嘧啶二胺
• 英文名称: AZD1480
• 英文别名: 5-chloro-N²-[(1S)-1-(5-fluoropyrimidin-2-yl)ethyl]-N⁴-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)pyrimidine-2,4-diamine；5-chloro-2-N-[(1S)-1-(5-fluoropyrimidin-2-yl)ethyl]-4-N-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)pyrimidine-2,4-diamine；(S)-5-chloro-N2-(1-(5-fluoropyrimidin-2-yl)ethyl)-N4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)pyrimidine-2,4-diamine
• CAS: 935666-88-9
• 化学式: C₁₄H₁₄ClFN₈
• 分子量: 348.77
• InChiKey: PDOQBOJDRPLBQU-QMMMGPOBSA-N

物化性质

• 熔点：
  >205°C (dec.)
• 沸点：
  575.2±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.517
• 溶解度：
  可溶于氯仿（稍微加热）、DMSO（稍微加热）、甲醇（稍微加热）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.4
• 重原子数：
  24
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.21
• 拓扑面积：
  104
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  8

安全信息

• 海关编码：
  29335990
• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302

制备方法与用途

生物活性

AZD1480是一种新型、ATP竞争性的JAK2抑制剂，无细胞试验中IC50为0.26 nM，选择性作用于JAK3和Tyk2，对JAK1的作用较弱。Phase 1。

体外研究

在5μM浓度下，AZD1480诱导细胞周期停在G2/M期，并通过抑制Aurora激酶而诱导细胞死亡。AZD1480是有效的JAK2抑制剂，作用于人类多发性骨髓瘤细胞，可以抑制生长、存活、FGFR3和STAT3信号及下游靶点，如Cyclin D2。在低微摩尔浓度时，AZD1480能够抑制细胞增殖并诱导骨髓瘤细胞系凋亡。

此外，AZD1480作用于人和鼠神经胶质瘤细胞，有效抑制组成型和诱导型JAK1、JAK2及STAT-3的磷酸化，导致细胞增殖降低，并诱导凋亡。AZD1480作为有效的ATP竞争性的JAK1/2激酶小分子抑制剂，能够抑制STAT3磷酸化并阻断肿瘤生长，这种作用具有STAT3依赖性。

体内研究

AZD1480在人类实体瘤模型和多发性骨髓瘤模型中均能抑制STAT3磷酸化。在体内实验中，AZD1480可以抑制皮下移植瘤的生长，并通过降低STAT3活性提高携带颅内恶性胶质瘤（GBM）小鼠的生存率，说明其能够用于研究治疗颅内恶性胶质瘤患者的JAK/STAT3通路药理学。此外，AZD1480还能抑制骨髓细胞的肺浸润和肺转移瘤，并作用于人类移植瘤模型中降低血管生成和代谢，从而抑制含有STAT活性的人类实体瘤的生长。

特征

AZD1480是治疗多发性骨髓瘤的潜在新型治疗剂。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  5-氯-N2-[(1S)-1-(5-氟-2-嘧啶基)乙基]-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,4-嘧啶二胺 、 三氟乙酸 以 水 、 乙腈 为溶剂， 生成 AZD₁₄₈₀
  参考文献：
  名称：

  Discovery of 5-Chloro-N²-[(1S)-1-(5-fluoropyrimidin-2-yl)ethyl]-N⁴-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)pyrimidine-2,4-diamine (AZD1480) as a Novel Inhibitor of the Jak/Stat Pathway

  摘要：

  The myeloproliferative neoplasms, polycythemia vera, essential thrombocythemia, and idiopathic myelofibrosis are a heterogeneous but related group of hematological malignancies characterized by clonal expansion of one or more myeloid lineages. The discovery of the Jak2 V617F gain of function mutation highlighted Jak2 as a potential therapeutic target in the MPNs. Herein, we disclose the discovery of a series of pyrazol-3-yl pyrimidin-4-amines and the identification of 9e (AZD1480) as a potent Jak2 inhibitor. 9e inhibits signaling and proliferation of Jak2 V617F cell lines in vitro, demonstrates in vivo efficacy in a TEL-Jak2 model, has excellent physical properties and preclinical pharmacokinetics, and is currently being evaluated in Phase I clinical trials.

  DOI：

  10.1021/jm1011319
• 作为产物：
  描述：

  (S)-tert-butyl-1-(5-fluoropyrimidin-2-yl)ethylcarbamate 在 盐酸 、 potassium hydrogencarbonate 、 potassium hydroxide 作用下， 以 2-甲基-2-丁醇 、 乙醇 、 水 、 异丙醇 为溶剂， 反应 74.0h， 生成 5-氯-N2-[(1S)-1-(5-氟-2-嘧啶基)乙基]-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,4-嘧啶二胺
  参考文献：
  名称：

  Use of ω-Transaminase Enzyme Chemistry in the Synthesis of a JAK2 Kinase Inhibitor

  摘要：

  omega-Transaminase enzyme chemistry provides an excellent methodology to build synthetically useful chiral amines from their corresponding ketones. An application of this methodology, providing a long-term commercial manufacturing route to a JAK2 kinase inhibitor, is reported herein.

  DOI：

  10.1021/op400133d

文献信息

• CYCLODEXTRIN-BASED POLYMERS FOR THERAPEUTIC DELIVERY
  申请人：Cole Roderic O.

  公开号：US20140357557A1

  公开（公告）日：2014-12-04

  Methods and compositions relating to CDP-JAK inhibitor conjugates are described herein.

  这里描述了与CDP-JAK抑制剂共轭物相关的方法和组合物。
• [EN] THERAPEUTIC COMBINATIONS OF A BTK INHIBITOR, A PI3K INHIBITOR, A JAK-2 INHIBITOR AND/OR A CDK 4/6 INHIBITOR<br/>[FR] COMBINAISONS THÉRAPEUTIQUES D'UN INHIBITEUR DE LA BTK, D'UN INHIBITEUR DE LA PI3K, D'UN INHIBITEUR DE LA JAK-2 ET/OU D'UN INHIBITEUR DE LA CDK 4/6
  申请人：ACERTA PHARMA BV

  公开号：WO2016024232A1

  公开（公告）日：2016-02-18

  Therapeutic combinations of a phosphoinositide 3-kinase (PI3K) inhibitor, including PI3K inhibitors selective for the γ- and δ-isoforms and selective for both γ- and δ-isoforms (PI3K-γ,δ, PI3K-γ, and PI3K-δ, a Janus kinase-2 (JAK-2) inhibitor, a cyclin-dependent kinase- 4/6 (CDK4/6) inhibitor, and/or a Bruton's tyrosine kinase (BTK) inhibitor are described. In certain embodiments, the invention includes therapeutic combinations of a cyclin-dependent kinase-4/6 (CDK4/6) inhibitor and a BTK inhibitor, a PI3K-δ inhibitor and a BTK inhibitor, a JAK-2 and a BTK inhibitor, and a JAK-2, PI3K-δ, and BTK inhibitor.

  描述了磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）抑制剂的治疗组合，包括选择性作用于γ-和δ-异构体以及同时选择γ-和δ-异构体（PI3K-γ,δ, PI3K-γ和PI3K-δ）的PI3K抑制剂，一种Janus激酶-2（JAK-2）抑制剂，一种细胞周期依赖性激酶-4/6（CDK4/6）抑制剂，和/或一种Bruton氏酪氨酸激酶（BTK）抑制剂。在某些实施例中，该发明包括细胞周期依赖性激酶-4/6（CDK4/6）抑制剂和BTK抑制剂的治疗组合，PI3K-δ抑制剂和BTK抑制剂，JAK-2和BTK抑制剂，以及JAK-2、PI3K-δ和BTK抑制剂的治疗组合。
• [EN] THERAPEUTIC COMBINATIONS OF A BTK INHIBITOR, A PI3K INHIBITOR, A JAK-2 INHIBITOR, AND/OR A BCL-2 INHIBITOR<br/>[FR] COMBINAISONS THÉRAPEUTIQUES D'UN INHIBITEUR DE BTK, D'UN INHIBITEUR DE PI3K, D'UN INHIBITEUR DE JAK-2, ET/OU D'UN INHIBITEUR DE BCL-2
  申请人：ACERTA PHARMA BV

  公开号：WO2016024230A1

  公开（公告）日：2016-02-18

  Therapeutic combinations of a phosphoinositide 3-kinase (PI3K) inhibitor, including PI3K inhibitors selective for the γ- and δ-isoforms and selective for both γ- and δ-isoforms (PI3K-γ,δ, PI3K-γ, and PI3K-δ), a Janus kinase-2 (JAK-2) inhibitor, a Bruton's tyrosine kinase (BTK) inhibitor, and/or a B-cell lymphoma-2 (BCL-2) inhibitor are described. In some embodiments, the invention provides therapeutic combinations of a PI3K-δ inhibitor and a BTK inhibitor, a JAK-2 and a BTK inhibitor, and a BCL-2 and BTK inhibitor.

  本发明描述了磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）抑制剂的治疗组合，包括选择性作用于γ-和δ-异构体以及同时选择性作用于γ-和δ-异构体（PI3K-γ,δ, PI3K-γ和PI3K-δ）的PI3K抑制剂，一种Janus激酶-2（JAK-2）抑制剂，一种Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，和/或一种B细胞淋巴瘤-2（BCL-2）抑制剂。在一些实施例中，本发明提供了PI3K-δ抑制剂和BTK抑制剂、JAK-2和BTK抑制剂、以及BCL-2和BTK抑制剂的治疗组合。
• [EN] COMPOUNDS AND METHODS FOR INHIBITING JAK<br/>[FR] COMPOSÉS ET PROCÉDÉS D'INHIBITION DE JAK
  申请人：ASTRAZENECA AB

  公开号：WO2017050938A1

  公开（公告）日：2017-03-30

  Disclosed are compounds of formula (I), pharmaceutical compositions comprising such compounds and methods/uses of using the same, for example, for treating a JAK-related disorder, such as cancer, cancer cachexia or an immune disorder: (I) wherein R1 is methyl or ethyl; R2 is selected from methyl, ethyl, methoxy and ethoxy; R3 is selected from hydrogen, chlorine, fluorine, bromine and methyl; R4 is selected from methyl, ethyl and -CH2OCH3; R5 and R6 are each individually methyl or hydrogen; and R7 is selected from methyl, ethyl, -(CH2)2OH and –(CH2)2OCH3, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

  公开的是公式(I)的化合物，包括含有这些化合物的药物组合物以及使用这些化合物的方法/用途，例如用于治疗JAK相关疾病，如癌症、癌症恶病质或免疫紊乱：(I)其中R1是甲基或乙基；R2选择自甲基、乙基、甲氧基和乙氧基；R3选择自氢、氯、氟、溴和甲基；R4选择自甲基、乙基和-CH2OCH3；R5和R6分别是甲基或氢；R7选择自甲基、乙基、-(CH2)2OH和-(CH2)2OCH3，或其药用盐。
• COMPOUNDS AND METHODS FOR INHIBITING JAK
  申请人：Dizal (Jiangsu) Pharmaceutical Co., Ltd.

  公开号：US20190092760A1

  公开（公告）日：2019-03-28

  Disclosed are compounds of formula (I), pharmaceutical compositions comprising such compounds and methods/uses of using the same, for example, for treating a JAK-related disorder, such as cancer, cancer cachexia or an immune disorder: wherein R 1 is methyl or ethyl; R 2 is selected from methyl, ethyl, methoxy and ethoxy; R 3 is selected from hydrogen, chlorine, fluorine, bromine and methyl; R 4 is selected from methyl, ethyl and —CH 2 OCH 3 ; R 5 and R 6 are each individually methyl or hydrogen; and R 7 is selected from methyl, ethyl, —(CH 2 ) 2 OH and —(CH 2 ) 2 OCH 3 , or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

  本发明涉及式（I）的化合物，包括该化合物的制药组合物和使用该化合物的方法/用途，例如用于治疗与JAK有关的疾病，例如癌症、癌症恶病质或免疫紊乱，其中： R1为甲基或乙基； R2选自甲基、乙基、甲氧基和乙氧基； R3选自氢、氯、氟、溴和甲基； R4选自甲基、乙基和—CH2OCH3； R5和R6各自独立地为甲基或氢； R7选自甲基、乙基、—（CH2）2OH和—（CH2）2OCH3，或其药学上可接受的盐。