5-氯-N2-[2-甲氧基-4-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-哌啶基]苯基]-N4-[2-[(1-甲基乙基)磺酰基]苯基]-2,4-嘧啶二胺 | 761439-42-3

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 蛋白酪氨酸激酶
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 哌啶类
• 中文名称: 5-氯-N2-[2-甲氧基-4-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-哌啶基]苯基]-N4-[2-[(1-甲基乙基)磺酰基]苯基]-2,4-嘧啶二胺
• 英文名称: 5-chloro-N4-[2-(isopropylsulfonyl)phenyl]-N2-{2-methoxy-4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl]phenyl}pyrimidine-2,4-diamine
• 英文别名: TAE 684；NVP-TAE684；5-chloro-N4-(2-(isopropylsulfonyl)phenyl)-N2-(2-methoxy-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl)phenyl)pyrimidine-2,4-diamine；5-chloro-2-N-[2-methoxy-4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl]phenyl]-4-N-(2-propan-2-ylsulfonylphenyl)pyrimidine-2,4-diamine
• CAS: 761439-42-3
• 化学式: C₃₀H₄₀ClN₇O₃S
• 分子量: 614.212
• InChiKey: QQWUGDVOUVUTOY-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  166-169°C
• 沸点：
  791.0±70.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.296
• 溶解度：
  可溶于氯仿（轻微）、DMSO（轻微）、甲醇（轻微、加热）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.7
• 重原子数：
  42
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.47
• 拓扑面积：
  111
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  10

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

生物活性 TAE684 (NVP-TAE684) 是一种有效的，选择性 ALK 抑制剂，在无细胞试验中 IC50 为3 nM。相对于 InsR，其作用于 ALK 的选择性高达100倍。

体外研究 NVP-TAE684 选择性有效抑制 ALK 激酶，对其他激酶没有明显的交叉反应。它能有效抑制 Ba/F3 NPM-ALK 细胞增殖，IC50 值为3 nM。在1 μM 浓度下，NVP-TAE684 对 Ba/F3 细胞存活没有效果。同时，NVP-TAE684 也抑制表达 NPM-ALK 的人类 ALCL 细胞系的增殖，包括 Karpas-299 和 SU-DHL-1，其 IC50 值在2-5 nM 之间。分子模型显示 L258 可能是 NVP-TAE684 主要激酶选择性影响因素之一。用 NVP-TAE684 处理后，可以快速且持久地抑制 NPM-ALK 的磷酸化作用。NVP-TAE684 作用于表达 NPM-ALK 的 Ba/F3 细胞和 ALCL 病患细胞系，诱导细胞凋亡，并使细胞周期停滞在 G1 期。此外，NVP-TAE684 对 H3122 CR 细胞具有显著的抗癌活性，它能克服 Crizotinib 的抗性特性，降低细胞生长，抑制 ALK 磷酸化作用并诱导细胞凋亡。30 nM NVP-TAE684 可以抑制 mALK R1279Q 突变表达诱导的神经突增生。

体内研究 在小鼠中给予 3 和 10 mg/kg 的 NVP-TAE684 处理 4 周后，明显减慢了淋巴癌的生长和转移。NVP-TAE684 对 Karpas-299 淋巴癌模型没有毒性，并诱导疾病衰退并下调 CD30 表达。此外，NVP-TAE684 在 H3122 CR 移植瘤中的抗癌活性明显增强，特别是在 ALKR1275Q 突变体中，而 Crizotinib 对这些表现型没有影响。

特征 TAE684 (NVP-TAE684) 作为一种治疗难治愈和复发的 ALK 阳性淋巴癌的策略，但尚未进行临床实验。

Target	Value
ALK	3 nM

体外研究 NVP-TAE684 选择性有效抑制 ALK 激酶，对其他激酶没有明显的交叉反应。它能有效抑制 Ba/F3 NPM-ALK 细胞增殖，IC50 值为3 nM。在1 μM 浓度下，NVP-TAE684 对 Ba/F3 细胞存活没有效果。同时，NVP-TAE684 也抑制表达 NPM-ALK 的人类 ALCL 细胞系的增殖，包括 Karpas-299 和 SU-DHL-1，其 IC50 值在2-5 nM 之间。分子模型显示 L258 可能是 NVP-TAE684 主要激酶选择性影响因素之一。用 NVP-TAE684 处理后，可以快速且持久地抑制 NPM-ALK 的磷酸化作用。NVP-TAE684 作用于表达 NPM-ALK 的 Ba/F3 细胞和 ALCL 病患细胞系，诱导细胞凋亡，并使细胞周期停滞在 G1 期。此外，NVP-TAE684 对 H3122 CR 细胞具有显著的抗癌活性，它能克服 Crizotinib 的抗性特性，降低细胞生长，抑制 ALK 磷酸化作用并诱导细胞凋亡。30 nM NVP-TAE684 可以抑制 mALK R1279Q 突变表达诱导的神经突增生。

体内研究 在小鼠中给予 3 和 10 mg/kg 的 NVP-TAE684 处理 4 周后，明显减慢了淋巴癌的生长和转移。NVP-TAE684 对 Karpas-299 淋巴癌模型没有毒性，并诱导疾病衰退并下调 CD30 表达。此外，NVP-TAE684 在 H3122 CR 移植瘤中的抗癌活性明显增强，特别是在 ALKR1275Q 突变体中，而 Crizotinib 对这些表现型没有影响。

文献信息

• [EN] COMPOUNDS AND COMPOSITIONS FOR INHIBITING THE ACTIVITY OF SHP2<br/>[FR] COMPOSÉS ET COMPOSITIONS POUR INHIBER L'ACTIVITÉ DE SHP2
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2016203404A1

  公开（公告）日：2016-12-22

  The present invention relates to compounds of formula I. The compounds are inhibitors of the Src Homolgy-2 phosphatase (SHP2) and thus useful in the treatment of Noonan Syndrome, Leopard Syndrome and cancer.

  本发明涉及式I的化合物。这些化合物是Src同源-2磷酸酶（SHP2）的抑制剂，因此在努南综合征、豹纹综合征和癌症的治疗中有用。
• [EN] 1 -PYRIDAZIN-/TRIAZIN-3-YL-PIPER(-AZINE)/IDINE/PYROLIDINE DERIVATIVES AND AND COMPOSITIONS THEREOF FOR INHIBITING THE ACTIVITY OF SHP2<br/>[FR] DÉRIVÉS DE 1-PYRIDAZIN-/TRIAZIN-3-YL-PIPER(-AZINE)/IDINE/PYROLIDINE ET COMPOSITIONS LES CONTENANT POUR L'INHIBITION DE L'ACTIVITÉ DE SHP2
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2015107493A1

  公开（公告）日：2015-07-23

  The present invention relates to compounds of formula (I): in which m, p,Y1 Y2, Y3, R1, R2a, R2b, R3a, R3b, R4a, R4b, R4a and R5b are defined in the claims; capable of inhibiting the activity of SHP2. The invention further provides a process for the preparation of compounds of the invention, pharmaceutical preparations comprising such compounds and methods of using such compounds and compositions in the management of diseases or disorders associated with the aberrant activity of SHP2.

  本发明涉及式(I)的化合物：其中m、p、Y1、Y2、Y3、R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b、R4a和R5b在权利要求中定义；能够抑制SHP2活性。该发明还提供了一种制备该类化合物的方法，包括含有这类化合物的药物制剂以及在管理与SHP2异常活性相关的疾病或疾病中使用这类化合物和组合物的方法。
• 1-(TRIAZIN-3-YL/PYRIDAZIN-3-YL)-PIPER(-AZINE)IDINE DERIVATIVES AND COMPOSITIONS THEREFOR FOR INHIBITING THE ACTIVITY OF SHP2
  申请人：CHEN Zhuoliang

  公开号：US20170001975A1

  公开（公告）日：2017-01-05

  The present invention relates to compounds of formula I: in which Y 1 , Y 2 , Y 3 , R 1 , R 2a , R 2b , R 3a , R 3b , R 4a , R 4b , R 5a , R 5b are defined in the Summary of the Invention; capable of inhibiting the activity of SHP2. The invention further provides a process for the preparation of compounds of the invention, pharmaceutical preparations comprising such compounds and methods of using such compounds and compositions in the management of diseases or disorders associated with the aberrant activity of SHP2.

  本发明涉及以下式I的化合物： 其中Y1、Y2、Y3、R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b、R5a、R5b在发明摘要中有定义；能够抑制SHP2活性。本发明还提供了一种制备该类化合物的方法，包括含有这类化合物的药物制剂以及在管理与SHP2异常活性相关的疾病或疾病的方法中使用这类化合物和组合物。
• [EN] SHP2 PHOSPHATASE INHIBITORS AND METHODS OF USE THEREOF<br/>[FR] INHIBITEURS DE PHOSPHATASE SHP2 ET LEURS PROCÉDÉS D'UTILISATION
  申请人：RELAY THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2018057884A1

  公开（公告）日：2018-03-29

  The present invention relates to novel compounds and pharmaceutical compositions thereof, and methods for inhibiting the activity of SHP2 phosphatase with the compounds and compositions of the invention. The present invention further relates to, but is not limited to, methods for suppressing tumor cell growth, ameliorating the pathogenesis of systemic lupus erythematosus, and the treatment of various other disorders, including Noonan syndrome, diabetes, neutropenia, neuroblastoma, melanoma, juvenile leukemia, juvenile myelomonocytic leukemia, chronic myelomonocytic leukemia, acute myeloid leukemia, and other cancers associated with SHP2 deregulation with the compounds and compositions of the invention, alone or in combination with other treatments. Other cancers associated with SHP2 deregulation include HER2-positive breast cancer, triple-negative breast cancer, ductal carcinoma of the breast, invasive ductal carcinoma of the breast, non-small cell lung cancer, esophageal cancer, gastric cancer, squamous-cell carcinoma of the head and neck (SCCHN), and colon cancer.

  本发明涉及新颖化合物及其药物组合物，以及利用该发明的化合物和组合物抑制SHP2磷酸酶活性的方法。本发明还涉及但不限于抑制肿瘤细胞生长的方法，改善系统性红斑狼疮的发病机制，以及利用本发明的化合物和组合物治疗包括努南综合征、糖尿病、中性粒细胞减少症、神经母细胞瘤、黑色素瘤、儿童白血病、儿童单核细胞白血病、慢性单核细胞白血病、急性髓系白血病等各种其他疾病的方法，单独或与其他治疗方法结合使用。与SHP2失调相关的其他癌症包括HER2阳性乳腺癌、三阴性乳腺癌、乳腺导管癌、浸润性乳腺导管癌、非小细胞肺癌、食管癌、胃癌、头颈部鳞状细胞癌和结肠癌。
• [EN] N-AZASPIROCYCLOALKANE SUBSTITUTED N-HETEROARYL COMPOUNDS AND COMPOSITIONS FOR INHIBITING THE ACTIVITY OF SHP2<br/>[FR] COMPOSÉS N-HÉTÉROARYLE SUBSTITUÉS PAR UN N-AZASPIROCYCLOALCANE ET COMPOSITIONS POUR INHIBER L'ACTIVITÉ DE SHP2
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2015107495A1

  公开（公告）日：2015-07-23

  The present invention relates to compounds of formula I: in which p, q, Y1, Y2, R1, R2a, R2b, R3a, R3b, R4a, R4b, R5a, R5b, R7 and R8 are defined in the Summary of the Invention; capable of inhibiting the activity of SHP2. The invention further provides a process for the preparation of compounds of the invention, pharmaceutical preparations comprising such compounds and methods of using such compounds and compositions in the management of diseases or disorders associated with the aberrant activity of SHP2.

  本发明涉及式I的化合物：其中p、q、Y1、Y2、R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b、R5a、R5b、R7和R8在发明摘要中有定义；能够抑制SHP2活性。本发明还提供了一种制备本发明化合物的方法，包括这种化合物的药物制剂以及在管理与SHP2异常活性相关的疾病或疾病中使用这种化合物和组合物的方法。