2,4,6,7,8,9-六氢-4-[(2-甲基苯基)甲基]-7-苄基咪唑并[1,2-a]吡啶并[3,4-e]嘧啶-5(1H)-酮 | 1616632-77-9

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - PI3K/Akt/mTOR抑制剂(PI3K/Akt/mTOR)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 咪唑并嘧啶类
• 中文名称: 2,4,6,7,8,9-六氢-4-[(2-甲基苯基)甲基]-7-苄基咪唑并[1,2-a]吡啶并[3,4-e]嘧啶-5(1H)-酮
• 中文别名: 2,4,6,7,8,9-六氢-4-[(2-甲基苯基)甲基]-7-苄基咪唑并[1,2-A]吡啶并[3,4-E]嘧啶-5(1H)-酮
• 英文名称: ONC-201
• 英文别名: TIC10；7-benzyl-4-(2-methylbenzyl)-1,2,6,7,8,9-hexahydroimidazo[1,2-a]pyrido[3,4-e]pyrimidin-5(4H)-one；7-benzyl-4-(2-methylbenzyl)-2,4,6,7,8,9-hexahydroimidazo[1,2-a]pyrido[3,4-e]pyrimidin-5(1H)-one；7-Benzyl-4-(2-methylbenzyl)-1,2,6,7,8,9-hexahydroimidazo[1,2-A]pyrido[3,4-E]pyrimidin-5(4H)-one；11-benzyl-7-[(2-methylphenyl)methyl]-2,5,7,11-tetrazatricyclo[7.4.0.02,6]trideca-1(9),5-dien-8-one
• CAS: 1616632-77-9
• 化学式: C₂₄H₂₆N₄O
• 分子量: 386.497
• InChiKey: VLULRUCCHYVXOH-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  559.7±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.24±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于DMSO（升温时高达25mg/ml）。

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.3
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.33
• 拓扑面积：
  39.2
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  3

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

生物活性

TIC10 (ONC201) 抑制Akt和ERK的活性，通过诱导FoxO3a表达TNF-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL)，表现出优越的耐药性穿透血脑屏障的能力以及超强的稳定性与改善的药代动力学性能。此药物正处于I/II期临床试验阶段。

靶点

Target	Value
Akt
ERK

体外研究

TIC10能够剂量依赖性地增加TRAIL mRNA的表达，并以p53无关的方式诱导TRAIL蛋白在多种癌细胞系表面定位。其具有广谱抗多重恶性肿瘤活性，在TRAIL敏感性的HCT116 p53−/− 细胞中诱导sub-G1 DNA含量显著增加，而对等效剂量下正常成纤维细胞的细胞周期构成无明显影响。TIC10能够减少癌细胞系的克隆存活并储备正常成纤维细胞，在癌细胞中以p53无关且Bax依赖的方式提高sub-G1 DNA百分比，这与TRAIL介导的细胞凋亡一致。TIC10诱导的TRAIL上调是Foxo3a依赖性的，并可上调其他靶点中的TRAIL死亡受体DR5，可能有助于一些TRAIL抗性肿瘤细胞的敏化作用。TIC10通过抑制激酶Akt和细胞外信号调节激酶(ERK)，促进Foxo3a迁移至细胞核并结合到TRAIL启动子上，从而上调基因转录。它是一种有效的抗肿瘤治疗剂，能够同时作用于癌细胞及其微环境以提高内源性抑癌基因TRAIL的浓度。

体内研究

在HCT116 p53阴性细胞中进行多剂量给药时，TIC10和TRAIL均表现出良好的抗肿瘤效果。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2,4,6,7,8,9-六氢-4-[(2-甲基苯基)甲基]-7-苄基咪唑并[1,2-a]吡啶并[3,4-e]嘧啶-5(1H)-酮 在 盐酸 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 甲基叔丁基醚 为溶剂， 反应 2.0h， 以200 g的产率得到7-Benzyl-4-(2-methylbenzyl)-1,2,6,7,8,9-hexahydroimidazo[1,2-a]pyrido[3,4-e]pyrimidin-5(4H)-one hydrochloride
  参考文献：
  名称：

  [EN] 7-BENZYL-4-(2-METHYLBENZYL)-2,4,6,7,8,9-HEXAHYDROIMIDAZO [1,2-A]PYRIDO[3,4-E]PYRIMIDIN-5(1H)-ONE, ANALOGS AND SALTS THEREOF AND THEIR USE IN THERAPY
  [FR] 7-BENZYL-4-(2-MÉTHYLBENZYL)-2,4,6,7,8,9-HEXAHYDROIMIDAZO[1,2-A]PYRIDO[3,4-E]PYRIMIDIN-5(1H)-ONE, ANALOGUES ET SELS DE CE COMPOSÉ ET LEUR UTILISATION EN THÉRAPIE

  摘要：

  本公开涉及使用化合物（1）或其类似物以及其药用盐进行治疗的方法。还公开了公式（10）的化合物：如规范中定义的那样，以及其药用盐，以及包含相同化合物的药物组合物。提供了治疗方法，如用于癌症的治疗方法，包括向需要此类治疗的受试者施用这些化合物及其盐。

  公开号：

  WO2016123571A1
• 作为产物：
  描述：

  2-甲基苯甲基胺 在 platinum(IV) oxide 、 copper(l) iodide 、 1,10-菲罗啉 、 氢气 、 sodium hydride 、 potassium carbonate 、 三氟乙酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 二甲基亚砜 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 130.0 ℃ 、310.27 kPa 条件下， 反应 54.02h， 生成 2,4,6,7,8,9-六氢-4-[(2-甲基苯基)甲基]-7-苄基咪唑并[1,2-a]吡啶并[3,4-e]嘧啶-5(1H)-酮
  参考文献：
  名称：

  串联铜催化区域选择性N-芳基化-酰胺化：合成角稠合二氢咪唑喹唑啉酮和抗癌剂TIC10/ONC201

  摘要：

  在此，我们提出了2-氨基咪唑啉和邻卤（杂）芳基羧酸的铜催化串联反应，该反应导致有角度稠合的三环1,2-二氢咪唑啉[1,2 -a ]喹唑啉-5(4)的区域选择性形成H )-一衍生物。构建核心六元嘧啶酮部分所涉及的反应通过区域选择性N -芳基化-缩合进行。所提出的方案已成功应用于完成 TIC10/ONC201 的全合成，TIC10/ONC201 是一种活性角异构体，充当肿瘤坏死因子 (TNF) 相关凋亡诱导配体 (TRAIL)：一种备受追捧的抗癌临床药物。

  DOI：

  10.1039/d1ob01561c

文献信息

• Pharmacophore Reassignment for Induction of the Immunosurveillance Cytokine TRAIL
  作者：Nicholas T. Jacob、Jonathan W. Lockner、Vladimir V. Kravchenko、Kim D. Janda

  DOI：10.1002/anie.201402133

  日期：2014.6.23

  apoptosis‐inducing ligand (TRAIL) is an immunosurveillance cytokine that kills cancer cells but demonstrates little toxicity against normal cells. While investigating the TRAIL‐inducing imidazolinopyrimidinone TIC10, a misassignment of its active structure was uncovered. Syntheses of the two isomers, corresponding to the published and reassigned structures, are reported. The ability of each to induce TRAIL expression

  肿瘤坏死因子（TNF）相关的凋亡诱导配体（TRAIL）是一种免疫监视细胞因子，可以杀死癌细胞，但对正常细胞的毒性很小。在研究TRAIL诱导的咪唑啉并嘧啶酮TIC10时，发现其活性结构有误。报告了两种异构体的合成，分别对应于已发布和已重新分配的结构。研究了它们各自在巨噬细胞中诱导TRAIL表达的能力，并且发现仅对应于重新分配的结构的化合物显示出最初报道的活性。与公开结构相对应的化合物是非活性的。重要的是，这种结构上的重新分配提供了以前未知的抗肿瘤药效团。
• Ferrocene-Containing Impiridone (ONC201) Hybrids: Synthesis, DFT Modelling, In Vitro Evaluation, and Structure–Activity Relationships
  作者：Péter Bárány、Rita Szabó Oláh、Imre Kovács、Tamás Czuczi、Csenge Lilla Szabó、Angéla Takács、Eszter Lajkó、Orsolya Láng、László Kőhidai、Gitta Schlosser、Szilvia Bősze、Gábor Mező、Ferenc Hudecz、Antal Csámpai

  DOI：10.3390/molecules23092248

  日期：——

  model compounds with benzyl and halogenated benzyl groups were also synthesised and tested. The in vitro assays of the novel impiridones on five malignant cell lines disclosed characteristic structure-activity relationship (SAR) featuring significant substituent-dependent activity and cell-selectivity. A possible contribution of ROS-mechanism to the cytotoxicity of the novel metallocenes was suggested by

  受到有关凋亡TRAIL（肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体）机制与活性氧（ROS）介导的氧化应激之间相互作用的公认临床证据的启发，这组新型含有ON的吡喃酮核心的ONC201杂种或在我们目前的工作中合成了两个不同位置的二茂铁基烷基。这两种类型的残基已经牵涉到与细胞毒性活性有关的上述机制中。使用了一种直接的，基于伯胺的合成方法，该方法允许将各种N-取代基引入杂环骨架的两个相对区域。还合成并测试了具有苄基和卤代苄基的参考模型化合物。在五种恶性细胞系上的新型Impiridones的体外测定揭示了具有显着取代基依赖性活性和细胞选择性的特征性结构-活性关系（SAR）。在简化模型上的密度泛函理论（DFT）研究表明，ROS机制可能对新型茂金属的细胞毒性产生了贡献。因此，与单二茂铁基烷基取代的产物不同，在impiridone核心相对区域含有两个二茂铁基烷基取代基的化合物对A-2058细胞系的长期细胞毒性作用要比
• PHARMACOPHORE FOR TRAIL INDUCTION
  申请人：The Scripps Research Institute

  公开号：US20170107221A1

  公开（公告）日：2017-04-20

  There are disclosed imidazolinopyrimidinone compounds that have activity to induce TRAIL gene expression in macrophages. There is further disclosed a method for treating various cancers comprising administering effective amounts of an imidazolinopyrimidinone having the structure of Formula I herein. The invention is directed, in various embodiments, to a compound and pharmaceutical composition comprising an effective amount of a compound capable of inducing expression of TRAIL gene in cells capable of expressing the TRAIL gene to produce the cytokine TRAIL.

  揭示了一种具有活性的咪唑啉吡嘧啶酮化合物，可诱导巨噬细胞中TRAIL基因的表达。进一步揭示了一种治疗各种癌症的方法，包括给予本文中具有Formula I结构的咪唑啉吡嘧啶酮的有效量。该发明在各种实施方式中，涉及一种化合物和药物组合物，包括能够诱导表达TRAIL基因的化合物的有效量，以在能够表达TRAIL基因的细胞中产生细胞因子TRAIL。
• Imidazo-pyrimidone Compounds, and Preparation Method and Application Thereof
  申请人：Nanjing Gator Meditech Company, Ltd.

  公开号：US20180141946A1

  公开（公告）日：2018-05-24

  Compounds of formula (I), imidazopyrimidine ketones, as well as preparations and applications thereof. Compounds and pharmaceutically acceptable salts thereof which stimulate the body to produce tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligands, while avoiding the drawbacks of existing cancer treatments based on recombinant proteins and antibodies. Thus, they can provide novel options for the treatment of related tumors.

  式(I)的化合物，咪唑嘧啶酮，以及其制备和应用。刺激机体产生肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体的化合物及其药用盐，同时避免基于重组蛋白和抗体的现有癌症治疗存在的缺点。因此，它们可以为相关肿瘤的治疗提供新的选择。
• Synthesis and Antiproliferative Activity of Novel Imipridone–Ferrocene Hybrids with Triazole and Alkyne Linkers
  作者：Tamás Czuczi、József Murányi、Péter Bárány、István Móra、Adina Borbély、Miklós Csala、Antal Csámpai

  DOI：10.3390/ph15040468

  日期：——

  ROS-mediated effect of ferrocene-containing compounds. In order to obtain novel hybrids with multitarget characters, the ferrocene moiety was tethered to the imipridone scaffold through ethynylene and 1,2,3-triazolyl linkers by using Sonogashira coupling of Cu(I)- and Ru(II)-catalyzed azide–alkyne cycloadditions. The biological activities of the new hybrids were examined by using in vitro cell viability

  包括 ONC201、ONC206 和 ONC212（它们是 Oncoceutics 开发的此类化合物的标志性成员）在内的 Ipiridones 构成了一类新型抗癌药物，在临床试验中取得了可喜的结果。为了提高合成分子的 ROS（活性氧）响应度，设计并合成了一组新型二茂铁-亚胺吡啶酮杂化物。我们的策略是由记录在案的 TRAIL（肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体）和线粒体 ClpP（酪蛋白分解蛋白酶 P）的激活以及 ROS 介导的含二茂铁化合物的作用之间的相互作用所推动的。为了获得具有多靶点特征的新型杂合体，二茂铁部分通过亚乙炔基和 1,2、通过使用 Cu(I)-和 Ru(II)-催化的叠氮化物-炔烃环加成的 Sonogashira 偶联的 3-三唑基接头。通过对四种恶性细胞系（PANC-1、A2058、EBC-1 和 Fadu）进行体外细胞活力测定，以及对耐药性最强的 PANC-1 细胞系进行集