(R)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-isopropyl-5-oxopentanenitrile

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: (R)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-isopropyl-5-oxopentanenitrile
• 英文别名: (2R)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-oxo-2-propan-2-ylpentanenitrile
• 化学式: C₁₆H₂₁NO₃
• 分子量: 275.348
• InChiKey: WANYSCJGLCSVDW-MRXNPFEDSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.5
• 重原子数：
  20
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  59.3
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (R)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-isopropyl-5-oxopentanenitrile 在 三乙酰氧基硼氢化钠 、 sodium sulfate 作用下， 以 1,2-二氯乙烷 为溶剂， 反应 19.5h， 生成 2-[4-[2-[[(4R)-4-cyano-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-methylhexyl]amino]ethyl]-2-methoxyphenoxy]ethyl 4-methylbenzenesulfonate
  参考文献：
  名称：

  新型氟18标记维拉帕米类似物的合成和评估，以研究P-糖蛋白在血脑屏障中的功能

  摘要：

  P-糖蛋白是位于血脑屏障中的外排转运蛋白。（R）-[ 11 C]维拉帕米被广泛用作PET示踪剂，以研究其在癫痫，阿尔茨海默氏病和其他神经退行性疾病患者中的功能。由于碳11的半衰期短，目前无法在没有回旋加速器的诊所中使用这种成功的示踪剂。我们开发了两个新的氟18标记的（R）-维拉帕米类似物，具有更长的半衰期。（R）-N- [ 18 F]氟乙基维拉帕米（[ 18 F] 1）和（R）-O- [ 18已经描述了F]氟乙基去甲维拉帕米（[ 18 F] 2）。[ 18 F] 1是在（R）-去甲拉帕米与从溴乙基甲苯磺酸盐和三硫酸银柱中获得的挥发性[ 18 F]氟乙基三氟甲磺酸盐的反应中获得的，其放射化学产率为2.7％±1.2％。[ 18 F] 2通过前体13的直接氟化进行了放射性标记，需要用TFA进行最终的Boc脱保护，其放射化学产率为17.2％±9.9％。两种示踪剂，[ 18 F] 1和[ 18 F]

  DOI：

  10.1021/acschemneuro.7b00086
• 作为产物：
  描述：

  3-甲基-2-(3,4-二甲氧基苯基)丁腈 在 sodium periodate 、 正丁基锂 、 水 、 sodium hydride 、 碳酸氢钠 、 对甲苯磺酸 、 溶剂黄146 作用下， 以 四氢呋喃 、 正己烷 、 二氯甲烷 、 水 、 异丙醇 、 mineral oil 为溶剂， 反应 49.5h， 生成 (R)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-isopropyl-5-oxopentanenitrile
  参考文献：
  名称：

  新型氟18标记维拉帕米类似物的合成和评估，以研究P-糖蛋白在血脑屏障中的功能

  摘要：

  P-糖蛋白是位于血脑屏障中的外排转运蛋白。（R）-[ 11 C]维拉帕米被广泛用作PET示踪剂，以研究其在癫痫，阿尔茨海默氏病和其他神经退行性疾病患者中的功能。由于碳11的半衰期短，目前无法在没有回旋加速器的诊所中使用这种成功的示踪剂。我们开发了两个新的氟18标记的（R）-维拉帕米类似物，具有更长的半衰期。（R）-N- [ 18 F]氟乙基维拉帕米（[ 18 F] 1）和（R）-O- [ 18已经描述了F]氟乙基去甲维拉帕米（[ 18 F] 2）。[ 18 F] 1是在（R）-去甲拉帕米与从溴乙基甲苯磺酸盐和三硫酸银柱中获得的挥发性[ 18 F]氟乙基三氟甲磺酸盐的反应中获得的，其放射化学产率为2.7％±1.2％。[ 18 F] 2通过前体13的直接氟化进行了放射性标记，需要用TFA进行最终的Boc脱保护，其放射化学产率为17.2％±9.9％。两种示踪剂，[ 18 F] 1和[ 18 F]

  DOI：

  10.1021/acschemneuro.7b00086

文献信息

• Comparison of In Vitro Assays in Selecting Radiotracers for In Vivo P-Glycoprotein PET Imaging
  作者：Renske Raaphorst、Heli Savolainen、Mariangela Cantore、Evita van de Steeg、Aren van Waarde、Nicola Colabufo、Philip Elsinga、Adriaan Lammertsma、Albert Windhorst、Gert Luurtsema

  DOI：10.3390/ph10030076

  日期：——

  Positron emission tomography (PET) imaging of P-glycoprotein (P-gp) in the blood-brain barrier can be important in neurological diseases where P-gp is affected, such as Alzheimer´s disease. Radiotracers used in the imaging studies are present at very small, nanomolar, concentration, whereas in vitro assays where these tracers are characterized, are usually performed at micromolar concentration, causing often discrepant in vivo and in vitro data. We had in vivo rodent PET data of [11C]verapamil, (R)-N-[18F]fluoroethylverapamil, (R)-O-[18F]fluoroethyl-norverapamil, [18F]MC225 and [18F]MC224 and we included also two new molecules [18F]MC198 and [18F]KE64 in this study. To improve the predictive value of in vitro assays, we labeled all the tracers with tritium and performed bidirectional substrate transport assay in MDCKII-MDR1 cells at three different concentrations (0.01, 1 and 50 µM) and also inhibition assay with P-gp inhibitors. As a comparison, we used non-radioactive molecules in transport assay in Caco-2 cells at a concentration of 10 µM and in calcein-AM inhibition assay in MDCKII-MDR1 cells. All the P-gp substrates were transported dose-dependently. At the highest concentration (50 µM), P-gp was saturated in a similar way as after treatment with P-gp inhibitors. Best in vivo correlation was obtained with the bidirectional transport assay at a concentration of 0.01 µM. One micromolar concentration in a transport assay or calcein-AM assay alone is not sufficient for correct in vivo prediction of substrate P-gp PET ligands.

  对血脑屏障中的 P-糖蛋白（P-gp）进行正电子发射断层扫描（PET）成像，对于 P-gp 受影响的神经系统疾病（如阿尔茨海默病）非常重要。成像研究中使用的放射性示踪剂的浓度非常小，只有纳摩尔级，而体外检测这些示踪剂时，通常是在微摩尔浓度下进行的，因此体内和体外数据往往不一致。我们已获得[11C]维拉帕米、(R)-N-[18F]氟乙基维拉帕米、(R)-O-[18F]氟乙基-去甲维拉帕米、[18F]MC225 和 [18F]MC224 的体内啮齿动物 PET 数据，本研究还包括两种新分子[18F]MC198 和 [18F]KE64 。为了提高体外检测的预测价值，我们用氚标记了所有示踪剂，并在 MDCKII-MDR1 细胞中以三种不同的浓度（0.01、1 和 50 µM）进行了双向底物转运检测，还用 P-gp 抑制剂进行了抑制检测。作为比较，我们在 Caco-2 细胞中使用了浓度为 10 µM 的非放射性分子进行转运试验，在 MDCKII-MDR1 细胞中使用了钙黄绿素-AM 进行抑制试验。所有 P-gp 底物的转运都与剂量有关。在最高浓度（50 µM）下，P-gp 饱和度与 P-gp 抑制剂处理后的情况相似。双向转运试验在 0.01 µM 浓度时获得了最佳体内相关性。仅靠转运试验或钙蓝蛋白-AM 试验中的一个微摩尔浓度不足以正确预测底物 P-gp PET 配体的体内浓度。
• Synthesis and Evaluation of New Fluorine-18 Labeled Verapamil Analogs To Investigate the Function of P-Glycoprotein in the Blood–Brain Barrier
  作者：Renske M. Raaphorst、Gert Luurtsema、Robert C. Schuit、Esther J. M. Kooijman、Philip H. Elsinga、Adriaan A. Lammertsma、Albert D. Windhorst

  DOI：10.1021/acschemneuro.7b00086

  日期：2017.9.20

  blood–brain barrier. (R)-[11C]Verapamil is widely used as a PET tracer to investigate its function in patients with epilepsy, Alzheimer’s disease, and other neurodegenerative diseases. Currently it is not possible to use this successful tracer in clinics without a cyclotron, because of the short half-life of carbon-11. We developed two new fluorine-18 labeled (R)-verapamil analogs, with the benefit of a longer

  P-糖蛋白是位于血脑屏障中的外排转运蛋白。（R）-[ 11 C]维拉帕米被广泛用作PET示踪剂，以研究其在癫痫，阿尔茨海默氏病和其他神经退行性疾病患者中的功能。由于碳11的半衰期短，目前无法在没有回旋加速器的诊所中使用这种成功的示踪剂。我们开发了两个新的氟18标记的（R）-维拉帕米类似物，具有更长的半衰期。（R）-N- [ 18 F]氟乙基维拉帕米（[ 18 F] 1）和（R）-O- [ 18已经描述了F]氟乙基去甲维拉帕米（[ 18 F] 2）。[ 18 F] 1是在（R）-去甲拉帕米与从溴乙基甲苯磺酸盐和三硫酸银柱中获得的挥发性[ 18 F]氟乙基三氟甲磺酸盐的反应中获得的，其放射化学产率为2.7％±1.2％。[ 18 F] 2通过前体13的直接氟化进行了放射性标记，需要用TFA进行最终的Boc脱保护，其放射化学产率为17.2％±9.9％。两种示踪剂，[ 18 F] 1和[ 18 F]