N-(4-氨基-3-氯苯甲酰基)-3-甲基-L-缬氨酰-N-[(2R,3S)-2-乙氧基四氢-5-氧代-3-呋喃基]-L-脯氨酰胺 | 273404-37-8

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 细胞凋亡(Apoptosis)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: N-(4-氨基-3-氯苯甲酰基)-3-甲基-L-缬氨酰-N-[(2R,3S)-2-乙氧基四氢-5-氧代-3-呋喃基]-L-脯氨酰胺
• 英文名称: VX-765
• 英文别名: belnacasan；(S)-1-((S)-2-{[1-(4-amino-3-chlorophenyl)methanoyl]amino}-3,3-dimethylbutanoyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid ((2R,3S)-2-ethoxy-5-oxo-tetrahydrofuran-3-yl)amide；(2S)-1-[(2S)-2-[(4-amino-3-chlorobenzoyl)amino]-3,3-dimethylbutanoyl]-N-[(2R,3S)-2-ethoxy-5-oxooxolan-3-yl]pyrrolidine-2-carboxamide
• CAS: 273404-37-8
• 化学式: C₂₄H₃₃ClN₄O₆
• 分子量: 509.002
• InChiKey: SJDDOCKBXFJEJB-MOKWFATOSA-N

物化性质

• 沸点：
  779.0±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.32
• 溶解度：
  溶于DMSO(>25mg/ml)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.3
• 重原子数：
  35
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.58
• 拓扑面积：
  140
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  7

安全信息

• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302

制备方法与用途

生物活性

生物活性

Belnacasan (VX-765) 是一种有效的选择性 caspase-1 抑制剂，在无细胞试验中的 Ki 值为 0.8 nM。Phase 2。

体外研究

在体外，VX-765 是 VRT-043198 的口服前药，对 ICE/caspase-1 和 caspase-4 表现出强烈的抑制作用，Ki 分别为 0.8 nM 和 <0.6 nM。同时，VRT-043198 对 IL-1β 在 PBMCs 和全血中的释放也表现出 IC50 值分别为 0.67 μM 和 1.9 μM 的抑制作用。

体内研究

在胶原诱导的关节炎小鼠模型中，200 mg/kg 的 VX-765 抑制了约 60% 的 LPS 诱导的 IL-1β 产生，并剂量依赖性地显著减少了炎症评分和保护了关节变化。在体内实验中，VX-765 阻断了大鼠前脑星形胶质细胞中的 IL-1β 增加，而对后放电持续时间没有显著影响，在癫痫发生模型中产生了抗痉挛作用。在急性癫痫小鼠模型中，50 mg/kg 至 200 mg/kg 的 VX-765 延迟了首次癫痫发作的时间，并平均减少了 50% 的发作次数和 64% 的总持续时间。对于患有遗传性失神癫痫的成年大鼠，在药物注射 3 天后，VX-765 通过选择性阻断 IL-1β 生物合成显著降低了累积持续时间和平均 55% 的棘慢波放电（SWDs）。

特征

特征

Belnacasan (VX-765) 是一种强效且特异性的丝裂原活化蛋白酶/caspase-1 抑制剂。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  3-氯-4-氨基苯甲酸 在 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 N,N-二异丙基乙胺 、 三氟乙酸 作用下， 以 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 39.84h， 生成 N-(4-氨基-3-氯苯甲酰基)-3-甲基-L-缬氨酰-N-[(2R,3S)-2-乙氧基四氢-5-氧代-3-呋喃基]-L-脯氨酰胺
  参考文献：
  名称：

  Prodrug of an ice inhibitor

  摘要：

  该发明描述了一种具有良好生物利用度的ICE抑制剂前药（I）。化合物I对于治疗IL-1介导的疾病如类风湿性关节炎、炎症性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、炎性腹膜炎、脓毒性休克、胰腺炎、创伤性脑损伤、器官移植排斥反应、骨关节炎、哮喘、牛皮癣、阿尔茨海默病、心肌梗死、充血性心力衰竭、亨廷顿病、动脉粥样硬化、特应性皮炎、白血病及相关疾病、骨髓增生异常综合症、葡萄膜炎或多发性骨髓瘤具有用处。

  公开号：

  US09487555B2

文献信息

• Spirocyclic Heterocycles Medicaments Containing Said Compounds, Use Thereof And Method For Their Production
  申请人：Himmelsbach Frank

  公开号：US20110046148A1

  公开（公告）日：2011-02-24

  The present invention relates to spirocyclic heterocycles of general formula (I) the tautomers, the stereoisomers, the mixtures thereof and the salts thereof, particularly the physiologically acceptable salts thereof with inorganic or organic acids, which have valuable pharmacological properties, particularly an inhibitory effect on signal transduction mediated by tyrosine kinases, the use thereof for the treatment of diseases, particularly tumoral diseases as well as benign prostatic hyperplasia (BPH), diseases of the lungs and airways, and the preparation thereof.

  本发明涉及一般式(I)的螺环杂环化合物，其包括其互变异构体、立体异构体、它们的混合物和盐，特别是与无机或有机酸形成的生理上可接受的盐，具有有价值的药理特性，特别是对酪氨酸激酶介导的信号传导具有抑制作用，其用于治疗疾病，特别是肿瘤性疾病以及良性前列腺增生（BPH）、肺部和气道疾病，以及其制备方法。
• Combination therapy for the treatment of liver diseases
  申请人：Spada Alfred P.

  公开号：US20080207605A1

  公开（公告）日：2008-08-28

  Provided herein are methods for treatment of a liver disease by administering a combination of a matrix metalloproteinase inhibitor and a caspase inhibitor. Also provided are methods for reducing liver damage associated with a liver disease by administering the MMP and caspase inhibitors described herein. Further provided are methods for lowering an elevated level of liver enzymes.

  本文提供了一种治疗肝病的方法，通过给予基质金属蛋白酶抑制剂和半胱氨酸蛋白酶抑制剂的组合。还提供了一种通过给予本文描述的基质金属蛋白酶和半胱氨酸蛋白酶抑制剂来减少与肝病相关的肝损伤的方法。此外，还提供了一种降低升高的肝酶水平的方法。
• PRODRUG OF AN ICE INHIBITOR
  申请人：Wannamaker Marion W.

  公开号：US20090012149A1

  公开（公告）日：2009-01-08

  This invention describes an ICE inhibitor prodrug (I) having good bioavailability. Compound I is useful for treating IL-1 mediated diseases such as rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, Crohn's disease, ulcerative colitis, inflammatory peritonitis, septic shock, pancreatitis, traumatic brain injury, organ transplant rejection, osteoarthritis, asthma, psoriasis, Alzheimer's disease, myocardial infarction, congestive heart failure, Huntington's disease, atherosclerosis, atopic dermatitis, leukemias and related disorders, myelodysplastic syndrome, uveitis or multiple myeloma.

  该发明描述了一种具有良好生物利用度的ICE抑制剂前药(I)。化合物I可用于治疗IL-1介导的疾病，如类风湿性关节炎、炎症性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、炎性腹膜炎、感染性休克、胰腺炎、创伤性脑损伤、器官移植排斥、骨关节炎、哮喘、银屑病、阿尔茨海默病、心肌梗死、充血性心力衰竭、亨廷顿病、动脉硬化、特应性皮炎、白血病及相关疾病、骨髓增生异常综合症、葡萄膜炎或多发性骨髓瘤。
• Processes and intermediates
  申请人：Tanoury Gerald J.

  公开号：US20090048429A1

  公开（公告）日：2009-02-19

  The invention relates to processes and compounds useful for producing modified aspartic acid derivatives, such as aspartic acid aldehyde moieties. Aspartic acid derivatives are useful for preparing caspase inhibitors and/or prodrugs thereof.

  本发明涉及用于生产改性天冬氨酸衍生物的过程和化合物，例如天冬氨酸醛基团。天冬氨酸衍生物可用于制备半胱氨酸蛋白酶抑制剂和/或其前药。
• Processes and Intermediates
  申请人：Tanoury Gerald J.

  公开号：US20110071298A1

  公开（公告）日：2011-03-24

  The invention relates to processes and compounds useful for producing modified aspartic acid derivatives, such as aspartic acid aldehyde moieties. Aspartic acid derivatives are useful for preparing caspase inhibitors and/or prodrugs thereof.

  本发明涉及用于生产改性天冬氨酸衍生物的过程和化合物，例如天冬氨酸醛基团。天冬氨酸衍生物可用于制备卡斯帕酶抑制剂和/或其前药。