达塞曲匹 | 211513-37-0

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 代谢(Metabolism)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 达塞曲匹
• 中文别名: CETP抑制剂
• 英文名称: dalcetrapib
• 英文别名: S-[2-([[1-(2-ethylbutyl)-cyclohexyl]-carbonyl]amino)phenyl] 2-methylpropanethioate；S-[2-([[1-(2-ethylbutyl)cyclohexyl]carbonyl]amino)phenyl] 2-methylpropanethioate；S-[2-([[1-(2-ethylbutyl)cyclohexyl]carbonyl]amino)phenyl]-2-methylpropanethioate；S-[2-([[1-(2-ethylbutyl)cyclohexyl]carbonyl]amino)phenyl]2-methylpropanethioate；S-[2-[[1-(2-ethylbutyl)cyclohexanecarbonyl]amino]phenyl]-2-methylpropanethioate；thioisobutyric acid S-(2-{[1-(2-ethyl-butyl)-cyclohexanecarbonyl]-amino}-phenyl) ester；S-[2-[[1-(2-ethylbutyl)cyclohexanecarbonyl]amino]phenyl] 2-methylpropanethioate
• CAS: 211513-37-0
• 化学式: C₂₃H₃₅NO₂S
• 分子量: 389.602
• InChiKey: YZQLWPMZQVHJED-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  63-63.5 °C
• 沸点：
  528.9±33.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.06±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  不溶于水； DMSO 中≥12.7 mg/mL；乙醇中≥80.2 mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  7.1
• 重原子数：
  27
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.65
• 拓扑面积：
  71.5
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  3

安全信息

• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302

制备方法与用途

作用机理

在高密度脂蛋白（HDL）介导的胆固醇逆转运过程中，CETP发挥着重要作用。游离型胆固醇与HDL结合后，在周围组织中被酯化成结合型胆固醇（胆固醇酯），并移至HDL核心。随后，胆固醇酯通过CETP从HDL转移至低密度脂蛋白（LDL）和极低密度脂蛋白（VLDL）。后者被肝细胞表面的LDL受体和VLDL受体摄取入肝细胞后，经代谢合成胆汁并排出体外。这一过程有效降低了血液中的胆固醇水平，减少了动脉粥样硬化的发生。由此可见，CETP参与下的胆固醇逆转运是HDL抗动脉粥样硬化的重要机制。

Obicetrapib

Obicetrapib是一种口服、选择性CETP抑制剂，通过阻断CETP将胆固醇从高密度脂蛋白（HDL-C）转移至低密度脂蛋白（LDL-C），从而降低血液中的坏胆固醇水平并提升好胆固醇水平。

生物活性 Dalcetrapib (JTT-705, RO4607381)

Dalcetrapib是一种重组CETP抑制剂，IC50为0.2 μM。它能提高血浆中高密度脂蛋白（HDL）胆固醇水平，并已进入III期临床试验。

靶点

Target	Value
rhCETP	0.2 μM

体外研究

Dalcetrapib调节胆固醇酯转运蛋白的活性。在人血浆中加入Dalcetrapib会诱导胆固醇酯转运蛋白构象变化。当Dalcetrapib浓度低于3 µM时，CETP诱导的前β-高密度脂蛋白水平保持不变；而当其浓度为10 µM时，则有所增加。此外，Dalcetrapib能够显著增加前β-高密度脂蛋白的形成，并在人血浆中9 μM浓度下抑制胆固醇酯转运蛋白50%活性。该作用具有剂量依赖性，在Hep G2细胞中也能观察到类似的抑制效果。

体内研究 Dalcetrapib处理

Dalcetrapib处理显著增加了高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平。在雄性日本白兔模型中，口服30 mg/kg剂量的Dalcetrapib能够抑制胆固醇酯转运蛋白95%活性。研究表明，Dalcetrapib分别增加血浆HDL-C水平27%和54%；同时，在每日三次，每次30 mg/kg或100 mg/kg的治疗中，显著增加了血清HDL-C水平。

经过五个月至七个月的Dalcetrapib处理后，与对照组相比，观察到HDL 2-C相对于HDL 3-C的比例明显增加。这表明Dalcetrapib对胆固醇酯转运蛋白活性的抑制影响了高密度脂蛋白亚组分的变化，并优先增加了HDL 2C含量。此外，Dalcetrapib治疗还提高了血清酯酶活性和与高密度脂蛋白相关的血小板活化因子乙酰水解酶活性，但降低了血浆溶血磷脂酰胆碱的浓度。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  2-乙基溴代丁烷 在 吡啶 、 草酰氯 、 水 、 三苯基膦 、 lithium diisopropyl amide 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 4.5h， 生成 达塞曲匹
  参考文献：
  名称：

  Bis(2-(Acylamino)phenyl) Disulfides, 2-(Acylamino)benzenethiols, and S-(2-(Acylamino)phenyl) Alkanethioates as Novel Inhibitors of Cholesteryl Ester Transfer Protein

  摘要：

  A series of bis(2-(acylamino)phenyl) disulfides, 2-(acylamino)benzenethiols, S-(2-(acylamino)phenyl) alkanethioates, and related compounds were synthesized, and their inhibitory effect on cholesteryl ester transfer protein activity in human plasma was evaluated. This study elucidated the structural requirements for inhibitory activity and determined that the optimum compound was S-(2-((1-(2-ethylbutyl)cyclohexane)carbonylamino)phenyl) 2-methylpropanethioate (27) (JTT-705). This compound achieved 50% inhibition of CETP activity in human plasma at a concentration of 9 mu M and 95% inhibition of CETP activity in male Japanese white rabbits at an oral dose of 30 mg/kg. It increased the plasma HDL cholesterol level by 27% and 54%, respectively, when given at oral doses of 30 or 100 mg/kg once a day for 3 days to male Japanese white rabbits.

  DOI：

  10.1021/jm000224s

文献信息

• 3-AMINOIMIDAZO 1,2-A PYRIDINE DERIVATIVES HAVING AN SGLT1- AND SGLT2-INHIBITING ACTION FOR THE TREATMENT OF TYPE 1 AND TYPE 2 DIABETES
  申请人：Klein Markus

  公开号：US20100305142A1

  公开（公告）日：2010-12-02

  Novel compounds of the formula (I), in which W, T, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 have the meanings indicated in Patent Claim ( 1 ), are suitable as antidiabetics.

  化合物的新颖结构如下（I）式，其中W，T，R1，R2，R3，R4，R5和R6的含义如专利权要求（1）中所示，适用作为抗糖尿病药物。
• Benzimidazole Derivatives
  申请人：Burgdorf Lars Thore

  公开号：US20100016372A1

  公开（公告）日：2010-01-21

  Novel compounds of the formula I (I), in which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , R, Q, W, X and Z have the meanings indicated in Patent Claim 1 , are suitable as antidiabetics.

  公式I（I）的新化合物，其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12，R13，R，Q，W，X和Z的含义如专利权要求书中所示，适用于抗糖尿病药物。
• IMIDAZO 1, 2-A PYRIMIDINE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF DISEASES SUCH AS DIABETES
  申请人：Klein Markus

  公开号：US20100249151A1

  公开（公告）日：2010-09-30

  Novel compounds of the formula (I), in which W, T, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and X 7 have the meanings indicated in Patent Claim 1 , are suitable as antidiabetics.

  化合物的新颖结构式（I），其中W、T、R1、R2、R3、R4、R5、R6和X7的含义如专利权要求书中所示，适用于抗糖尿病药物。
• Novel phenyl-substituted imidazolidines, process for preparation thereof, medicaments comprising said compounds and use thereof
  申请人：JAEHNE Gerhard

  公开号：US20110178134A1

  公开（公告）日：2011-07-21

  The invention relates to compounds of formula (I) wherein the groups have stated meanings, and to their physiologically compatible salts. Said compounds are suitable, for example, as anti-obesity drugs and for treating cardiometabolic syndrome.

  本发明涉及具有所述意义的公式（I）的化合物，以及它们的生理相容性盐。所述化合物适用于例如作为抗肥胖药物和治疗心血管代谢综合征。
• CARBAMOYLBENZOTRIAZOLE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF LIPASES AND PHOSPHOLIPASES
  申请人：Petry Stefan

  公开号：US20080287503A1

  公开（公告）日：2008-11-20

  The invention relates to carbamoylbenzotriazole derivatives of general formula (I), which are defined as cited in the description, to their pharmaceutically applicable salts and to their use as medicaments.

  这项发明涉及一般式(I)的氨基甲酰基苯并三唑衍生物，其在描述中被定义，以及它们的药用盐和作为药物的用途。