N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-5-[[4-(1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]-4-甲氧基苯基]-2-丙烯酰胺 | 1421373-98-9

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-5-[[4-(1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]-4-甲氧基苯基]-2-丙烯酰胺
• 中文别名: N-(5-((4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺
• 英文名称: AZ5104
• 英文别名: N-(2-[2-dimethylaminoethylmethylamino]-5-{[4-(1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl]amino}-4-methoxyphenyl)prop-2-enamide；N-(5-((4-(1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide；N-[2-[2-(dimethylamino)ethyl-methylamino]-5-[[4-(1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxyphenyl]prop-2-enamide
• CAS: 1421373-98-9
• 化学式: C₂₇H₃₁N₇O₂
• 分子量: 485.589
• InChiKey: IQNVEOMHJHBNHC-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  158 - 160°C
• 密度：
  1.267±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于氯仿（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.8
• 重原子数：
  36
• 可旋转键数：
  10
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.22
• 拓扑面积：
  98.4
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  7

安全信息

• 危险性防范说明：
  P280
• 危险性描述：
  H302,H317

制备方法与用途

AZ5104是AZD-9291的去甲基化代谢物，是一种有效的EGFR抑制剂。其对EGFR（L858R/T790M）、EGFR（L858R）、EGFR（L861Q）和野生型EGFR的IC50分别为<1 nM、6 nM、1 nM和25 nM。

表皮生长因子受体(EGFR)是存在于细胞表面的受体酪氨酸激酶。受体活化导致二聚化和酪氨酸自磷酸化，从而诱导下游细胞应答，如基因表达修饰、细胞增殖和细胞骨架重排等。

与AZD9291相比，在EGFR突变细胞系（ex19del在PC-9中为2 nM，T790M在H1975中为2 nM）以及野生型EGFR细胞（在LOVO中为33 nM）系中，AZ5104显示出更高的效力。体外实验显示，在各种细胞系中，AZ5104表现出更大的活性。小鼠口服给药3小时后，血浆中循环的AZ5104代谢物占比约为33%。在C/L858R和C/L+T小鼠模型中，5 mg/kg/day剂量的AZ5104产生了显著且持续的肿瘤退化效果。

体外研究显示，AZ5104对ex19del (2 nM)、T790M (2 nM) 和野生型EGFR (33 nM) 细胞系表现出良好的疗效。其IC50值分别为：H1975 (T790M/L858R) 为3.3 nM，PC-9 (ex19del) 为2.6 nM，Calu 3 (WT) 为80 nM，NCI-H2073 (WT) 为53 nM。

体内研究证明，在C/L858R和C/L+T小鼠中，AZ5104 (5 mg/kg/d, p.o.) 诱导显著且持续的肿瘤退化。此外，AZ5104是AZD-9291的脱甲基代谢物，是一种有效的EGFR抑制剂，其IC50值分别为：EGFR (L858R/T790M) <1 nM、EGFR (L861Q) 1 nM、EGFR (L858R) 6 nM 和 EGFR（野生型）25 nM。生物活性数据见下表：

Target	Value
EGFR (L858R/T790M)	<1 nM
EGFR (L861Q)	1 nM
EGFR (L858R)	6 nM
ErbB4	7 nM
EGFR (野生型)	25 nM

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-5-[[4-(1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]-4-甲氧基苯基]-2-丙烯酰胺 在 盐酸 、 sodium hydride 、 三乙胺 、 N,N'-二环己基碳二亚胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 3.5h， 生成
  参考文献：
  名称：

  2-(2,4,5-取代苯胺基)嘧啶化合物及其应用

  摘要：

  本发明涉及下式I所示的某些2‑(2,4,5‑取代苯胺基)嘧啶化合物及其应用。这些化合物或其盐对激活型或耐药型突变体形式的EGFR显示比野生型EGFR更高的抑制。由于与野生型EGFR抑制相关的毒性降低，因而预期这种化合物或其盐具有优异的药效学性能，代谢稳定性更高，血脑屏障通透性更好，更适于用作治疗剂，尤其适用于癌症的治疗。因此，这些化合物或其盐可以用于制备治疗某些突变形态的EGFR介导的疾病，尤其是非小细胞肺癌上的药物。

  公开号：

  CN111303123B
• 作为产物：
  描述：

  N'-(2-dimethylaminoethyl)-N-[4-(1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl]-2-methoxy-N'-methyl-5-nitrobenzene-1,4-diamine 在 铁粉 、 氯化铵 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 乙醇 、 二氯甲烷 、 水 为溶剂， 反应 4.0h， 生成 N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-5-[[4-(1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]-4-甲氧基苯基]-2-丙烯酰胺
  参考文献：
  名称：

  发现敏化和选择性的EGFR抑制剂（AZD9291）的敏化和T790M抗性突变，都保留了野生型的受体。

  摘要：

  表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂已在临床上用于治疗具有致敏（或激活）突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，已有多年历史。尽管这些药物具有令人鼓舞的临床疗效，但在许多患者中，耐药性仍在发展，导致疾病进展。在大多数情况下，这种抗性是T790M突变的形式。另外，这些试剂固有的EGFR野生型受体抑制作用可导致皮疹和腹泻的剂量限制性毒性。我们在本文中描述了早期突变选择性导致临床候选药物AZD9291的进化，它是EGFR致敏（EGFRm +）和T790M抗性突变的不可逆抑制剂，对受体的野生型具有选择性。

  DOI：

  10.1021/jm500973a

文献信息

• [EN] 2 - (2, 4, 5 - SUBSTITUTED -ANILINO) PYRIMIDINE DERIVATIVES AS EGFR MODULATORS USEFUL FOR TREATING CANCER<br/>[FR] DÉRIVÉS DE 2-(ANILINO 2,4,5-SUBSTITUÉ)PYRIMIDINE UTILISÉS COMME MODULATEURS DE L'EGFR UTILES POUR LE TRAITEMENT D'UN CANCER
  申请人：ASTRAZENECA AB

  公开号：WO2013014448A1

  公开（公告）日：2013-01-31

  The present invention relates to certain 2-(2,4,5-substituted-anilino) pyrimidine compounds and pharmaceutically acceptable salts thereof which may be useful in the treatment or prevention of a disease or medical condition mediated through certain mutated forms of epidermal growth factor receptor (for example the L858R activating mutant, the Exonl9 deletion activating mutant and the T790M resistance mutant). Such compounds and salts thereof may be useful in the treatment or prevention of a number of different cancers. The invention also relates to pharmaceutical compositions comprising said compounds and salts thereof, especially useful polymorphic forms of these compounds and salts, intermediates useful in the manufacture of said compounds and to methods of treatment of diseases mediated by various different forms of EGFR using said compounds and salts thereof.

  本发明涉及某些2-(2,4,5-取代苯胺基)嘧啶化合物及其药学上可接受的盐，这些化合物可能在治疗或预防通过某些突变形式的表皮生长因子受体介导的疾病或医疗状况中有用（例如L858R激活突变体、Exonl9缺失激活突变体和T790M耐药突变体）。这些化合物及其盐可能在治疗或预防多种不同癌症方面有用。该发明还涉及包含所述化合物和盐的药物组合物，特别是这些化合物和盐的有用多形式，用于制造所述化合物的中间体，以及使用所述化合物和盐治疗通过各种不同形式的EGFR介导的疾病的方法。
• 2-(2,4,5-取代苯胺)嘧啶衍生物
  申请人：焦玉奇

  公开号：CN110437209A

  公开（公告）日：2019-11-12

  本发明涉及一种2‑(2,4,5‑取代苯胺)嘧啶衍生物，公开了式(I)所示的化合物或其药物可接受的盐，制备式(I)所示的化合物或其药物可接受的盐的方法，含有式(I)所示的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物以及式(I)所示的化合物或其药物可接受的盐的用途： 其中R 1 至R 9 如本申请所定义。
• 吲哚-1-碳酸酯类化合物、其制备方法和应用
  申请人：中国科学院上海药物研究所

  公开号：CN108250187B

  公开（公告）日：2021-01-05

  本发明属于药物合成领域，具体涉及如通式(Ⅰ)所示的一类吲哚‑1‑碳酸酯类化合物、其药学上可接受的盐、氘代化合物或溶剂合物，及其制备方法和在制备用于选择性抑制活性EGFR抗性突变T790M和激活性突变的药物中的用途。
• 一种含炔基的AZD9291衍生物及其制备方法和应用
  申请人：上海应用技术大学

  公开号：CN112480083A

  公开（公告）日：2021-03-12

  本发明涉及一种含炔基的AZD9291衍生物及其制备方法和应用，其结构通式为：(I)与现有技术相比，本发明合成了AZD9291类似物并引入炔基，既保留了AZD9291类似物本身的性质，又增加了炔基的性质，增强了体外抗肿瘤活性，对多种肿瘤细胞均有较好的抑制作用，是一种理想的由EGFR突变导致的疾病的治疗药物。
• [EN] EGFR INHIBITOR, AND PREPARATION AND APPLICATION THEREOF<br/>[FR] INHIBITEUR D'EGFR, ET PRÉPARATION ET APPLICATION ASSOCIÉES<br/>[ZH] EGFR抑制剂及其制备和应用
  申请人：SHANGHAI HANSOH BIOMEDICAL CO LTD

  公开号：WO2016054987A1

  公开（公告）日：2016-04-14

  一种如式(I)所示的4-取代-2-(N-(5-取代烯丙酰胺基)苯基)氨基)嘧啶衍生物以及其作为EGFR抑制剂的制备和应用，该化合物具有抑制L858R EGFR突变体、T790M EGFR突变体和外显子19缺失激活突变体的活性，可以用来治疗单独或部分地由EGFR突变体活性介导疾病，在预防与治疗癌症尤其是非小细胞肺癌药物中的具有广泛应用。