4-((2-((4-cyanophenyl)amino)pyrimidin-4-yl)oxy)-3,5-dimethylbenzonitrile | 244767-99-5

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氧化合物
• 英文名称: 4-((2-((4-cyanophenyl)amino)pyrimidin-4-yl)oxy)-3,5-dimethylbenzonitrile
• 英文别名: 4-[2-(4-Cyanoanilino)pyrimidin-4-yl]oxy-3,5-dimethyl-benzonitrile；4-[2-(4-cyanoanilino)pyrimidin-4-yl]oxy-3,5-dimethylbenzonitrile
• CAS: 244767-99-5
• 化学式: C₂₀H₁₅N₅O
• 分子量: 341.372
• InChiKey: GQMQZXHAMCLBEK-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.1
• 重原子数：
  26
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.1
• 拓扑面积：
  94.6
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-((2-((4-cyanophenyl)amino)pyrimidin-4-yl)oxy)-3,5-dimethylbenzonitrile 在 4-二甲氨基吡啶 、 ammonium hydroxide 、 tris-(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) 、 N-碘代丁二酰亚胺 、 potassium tert-butylate 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 三氟乙酸 、 lithium hydroxide 、 [双（2-二苯基膦基）乙基]醚 作用下， 以 四氢呋喃 、 水 、 甲苯 、 乙腈 为溶剂， 反应 7.03h， 生成 2-((4-(4-cyano-2,6-dimethylphenoxy)-2-((4-cyanophenyl)amino)pyrimidin-5-yl)sulfanyl)acetamide
  参考文献：
  名称：

  一种二芳基嘧啶类HIV-1逆转录酶抑制剂及 其制备方法和应用

  摘要：

  本发明涉及一种二芳基嘧啶类HIV‑1逆转录酶抑制剂及其制备方法和应用。所述化合物具有式I所示的结构。本发明还涉及含有式I结构化合物的药物组合物。本发明还提供上述化合物以及含有一个或多个此类化合物的组合物在制备治疗和预防人免疫缺陷病毒(HIV)药物中的应用。

  公开号：

  CN107778255B
• 作为产物：
  描述：

  对氨基苯腈 在 三氯氧磷 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 二乙二醇二甲醚 为溶剂， 生成 4-((2-((4-cyanophenyl)amino)pyrimidin-4-yl)oxy)-3,5-dimethylbenzonitrile
  参考文献：
  名称：

  抗艾滋病毒候选药物的演变。第3部分：二芳基嘧啶（DAPY）类似物。

  摘要：

  描述了一系列二芳基嘧啶（DAPYs）的合成和抗HIV-1活性。这种新型的非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIs）的几个成员对野生型以及一组具有临床意义的HIV-1单突变和双突变菌株均具有极强的抵抗力。

  DOI：

  10.1016/s0960-894x(01)00412-7

文献信息

• Design, synthesis, and evaluation of “dual-site”-binding diarylpyrimidines targeting both NNIBP and the NNRTI adjacent site of the HIV-1 reverse transcriptase
  作者：Da Feng、Xiaofang Zuo、Lanlan Jing、Chin-Ho Chen、Fisayo A. Olotu、Hao Lin、Mahmoud Soliman、Erik De Clercq、Christophe Pannecouque、Kuo-Hsiung Lee、Dongwei Kang、Xinyong Liu、Peng Zhan

  DOI：10.1016/j.ejmech.2020.113063

  日期：2021.2

  profiles of HIV-1 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs), a novel series of “dual-site” binding diarylpyrimidine (DAPY) derivatives targeting both the NNRTI adjacent site and NNRTIs binding pocket (NNIBP) were designed, synthesized, and evaluated for their anti-HIV potency in TZM-bl and MT-4 cells. Eight compounds exhibited moderate to excellent potencies in inhibiting wild-type (WT)

  受到我们先前为改善HIV-1非核苷逆转录酶抑制剂（NNRTIs）的耐药性谱所作的努力的启发，一系列针对NNRTI相邻位点和NNRTIs结合的新型“双位”结合二芳基嘧啶（DAPY）衍生物设计，合成了口袋（NNIBP），并评估了它们在TZM-1b1和MT-4细胞中的抗HIV效力。八种化合物在抑制野生型（WT）HIV-1复制中表现出中度至极强的效力，其EC 50值为2.45 nM至5.36 nM，而14c（EC 50  = 2.45 nM）被证明是最有前途的抑制剂。值得注意的是，14c对单一突变菌株E138K（EC 50 ＝ 10.6nM），与ETR（EC 50  ＝ 9.80nM）相当，并且效力比化合物7（EC 50  ＝ 37.3nM）高3.5倍。此外，14c充当经典NNRTI，对WT HIV-1 RT具有高度亲和力（IC 50  = 0.0589μM）。还确定了代表性化合物的详细结构-活性
• 一种5位芳环取代的二芳基嘧啶类衍生物及其制备方法与应用
  申请人：山东大学

  公开号：CN111875548A

  公开（公告）日：2020-11-03

  本发明提供了一种5位芳环取代的二芳基嘧啶类衍生物，具有如下通式Ⅰ所示的结构。本发明还涉及该类衍生物的制备方法及其作为HIV抑制剂在制备抗艾滋病药物中的应用。
• 一种含有反式双键的二芳基嘧啶类HIV-1逆 转录酶抑制剂及其制备方法和应用
  申请人：山东大学

  公开号：CN111675661B

  公开（公告）日：2021-08-24

  本发明涉及一种含有反式双键的二芳基嘧啶类HIV‑1逆转录酶抑制剂及其制备方法和应用。所述化合物具有式I所示的结构。本发明还涉及含有式I结构化合物的药物组合物。本发明还提供上述化合物以及含有一个或多个此类化合物的组合物在制备治疗和预防人免疫缺陷病毒(HIV)药物中的应用。
• Design, synthesis and anti-HIV evaluation of novel 5-substituted diarylpyrimidine derivatives as potent HIV-1 NNRTIs
  作者：Ping Gao、Shu Song、Zhao Wang、Lin Sun、Jian Zhang、Christophe Pannecouque、Erik De Clercq、Peng Zhan、Xinyong Liu

  DOI：10.1016/j.bmc.2021.116195

  日期：2021.6

  transcriptase inhibitors (NNRTIs) are widely used in combination therapies against HIV-1. As a continuation of our efforts to discover and develop “me-better” drugs of DAPYs, novel diarylpyrimidine derivatives were designed, synthesized and evaluated for their anti-HIV activities in MT-4 cells. All the compounds demonstrated strong inhibition activity against wide-type HIV-1 strain (IIIB) with EC50 values

  非核苷逆转录酶抑制剂 (NNRTIs) 广泛用于针对 HIV-1 的联合疗法。作为我们发现和开发 DAPY 的“更好”药物的延续，我们设计、合成了新型二芳基嘧啶衍生物，并评估了它们在 MT-4 细胞中的抗 HIV 活性。所有化合物均表现出对宽型HIV-1毒株(III B )的强抑制活性，EC 50值在2.5 nM ~ 0.93 μM范围内。其中化合物IVB-5 - 4和IVB-5 - 8是最有效的那些其显示抗HIV-1 IIIB活性远优于奈韦拉平，可与依非韦伦和依曲韦林相媲美。更重要的是，一些化合物还对某些突变菌株（如 K103N 和 E138K）显示出低纳摩尔活性。还评估了所选化合物IVB-5 – 4的抗逆转录酶 (RT) 活性，并显示出亚微摩尔的 IC 50值，表明该系列化合物是特异性 RT 抑制剂。这些新类似物的初步构效关系和建模研究为未来的分子优化提供了宝贵的途径。
• [EN] HIV INHIBITING PYRIMIDINE DERIVATIVES<br/>[FR] DERIVES DE PYRIMIDINE INHIBITEURS DE VIH
  申请人：JANSSEN PHARMACEUTICA N.V.

  公开号：WO1999050250A1

  公开（公告）日：1999-10-07

  (EN) This invention concerns the use of the compounds of formula (I), the $i(N)-oxides, the pharmaceutically acceptable addition salts and the stereochemically isomeric forms thereof, wherein A is CH, CR4 or N; n is 0 to 4; Q is hydrogen or -NR1R2; R1 and R2 are selected from hydrogen, hydroxy, C1-12alkyl, C1-12alkyloxy, C1-12alkylcarbonyl, C1-12alkyloxycarbonyl, aryl, amino, mono- or di(C1-12alkyl)- amino, mono- or di(C1-12alkyl)aminocarbonyl wherein each C1-12alkyl may optionally be substituted; or R1 and R2 taken together may form pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, azido or mono- or di(C1-12alkyl)aminoC1-4alkylidene; R3 is hydrogen, aryl, C1-6alkylcarbonyl, optionally substituted C1-6alkyl, C1-6alkyloxycarbonyl; and R4 is hydroxy, halo, optionally subsituted C1-6alkyl, C1-6alkyloxy, cyano, aminocarbonyl, nitro, amino, trihalomethyl, trihalomethyloxy; R5 is hydrogen or C1-4alkyl; L is optionally substituted C1-10alkyl, C3-10alkenyl, C3-10alkynyl, C3-7cycloalkyl; or L is -X1R6 or -X2-Alk-R7 wherein R6 and R7 are optionally substituted phenyl; X1 and X2 are -NR3-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -S-, -S(=O)- or -S(=O)2-; Alk is C1-4alkanediyl; aryl is optionally substituted phenyl; Het is an optionally substituted aliphatic or aromatic heterocyclic radical; for the manufacture of a medicine for the treatment of subjects suffering from HIV (Human Immunodeficiency Virus) infection. It further relates to new compounds being a subgroup of the compounds of formula (I), their preparation and compositions comprising them.(FR) Cette invention se rapporte à l'utilisation des composés représentés par la formule (I), des $i(N)-oxydes, des sels d'addition acceptables sur le plan pharmaceutique et des formes stéréochimiquement isomères de ces composés, formule dans laquelle A représente CH, CR4 ou N; n est égal à un nombre compris entre 0 et 4; Q représente hydrogène ou -NR1R2; R1 et R2 sont choisis parmi hydrogène, hydroxy, C1-12alkyle, C1-12alkyloxy, C1-12alkylcarbonyle, C1-12alkyloxycarbonyle, aryle, amino, mono- ou di(C1-12alkyle)-amino, mono- ou di(C1-12alkyle)aminocarbonyle, où chaque C1-12alkyle peut éventuellement être substitué; ou R1 et R2 peuvent former ensemble pyrrolidinyle, pipéridinyle, morpholinyle, azido ou mono- ou di(C1-12alkyle)aminoC1-4alkylidène; R3 représente hydrogène, aryle, C1-6alkylcarbonyle, C1-6alkyle éventuellement substitué; C1-6alkyloxycarbonyle; et R4 représente hydroxy, halo, C1-6alkyle éventuellement substitué, C1-6alkyloxy, cyano, aminocarbonyle, nitro, amino, trihalométhyle, trihalométhyloxy; R5 représente hydrogène ou C1-4alkyle, L représente C1-10alkyle éventuellement substitué, C3-10alcényle, C3-10alcynyle, C3-7cycloalkyle; ou L représente -X1-R6 ou -X2-Alk-R7, où R6 et R7 représentent phényle éventuellement substitué; X1 et X2 représentent -NR3-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -S-, -S(=O)- ou -S(=O)2-; Alk représente C1-4alcanediyle; aryle représente phényle éventuellement substitué; Het représente un radical hétérocyclique aromatique ou aliphatique éventuellement substitué. Ces composés servent dans la fabrication des médicaments pour le traitement de sujets souffrant d'infection à VIH (virus d'immunodéficience humaine). Cette invention se rapporte également à de nouveaux composés constituant un sous-groupe des composés de la formule (I), à leur préparation et à des compositions contenant ces composés.

  这项发明涉及使用式(I)化合物、$i(N)-氧化物、药学上可接受的加成盐及其立体化学异构体，其中A表示CH、CR4或N；n为0至4；Q表示氢或-NR1R2；R1和R2选择自氢、羟基、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C1-12烷基羰基、C1-12烷氧基羰基、芳基、氨基、单或双(C1-12烷基)氨基、单或双(C1-12烷基)氨基羰基，其中每个C1-12烷基可以选择性地被取代；或R1和R2结合形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、叠氮基或单或双(C1-12烷基)氨基C1-4烷基亚甲基；R3为氢、芳基、C1-6烷基羰基、可选择性取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基；R4为羟基、卤素、可选择性取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、硝基、氨基、三卤甲基、三卤甲氧基；R5为氢或C1-4烷基；L为可选择性取代的C1-10烷基、C3-10烯基、C3-10炔基、C3-7环烷基；或L为-X1R6或-X2-Alk-R7，其中R6和R7为可选择性取代的苯基；X1和X2表示-NR3-、-NH-NH-、-N=N-、-O-、-S-、-S(=O)-或-S(=O)2-；Alk为C1-4烷二基；芳基为可选择性取代的苯基；Het为可选择性取代的脂环或芳香族杂环基，用于制造治疗感染HIV（人类免疫缺陷病毒）患者的药物。此外，本发明还涉及一组式(I)化合物的新化合物亚组、其制备和包含它们的组合物。