(2S,3R)-methyl 3-cyclopropyl-3-((S)-2-(2'-fluoro-5'-methoxy-[1,1'-biphenyl]-4-yl)chroman-7-yl)-2-methylpropanoate

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 黄酮类化合物
• 英文名称: (2S,3R)-methyl 3-cyclopropyl-3-((S)-2-(2'-fluoro-5'-methoxy-[1,1'-biphenyl]-4-yl)chroman-7-yl)-2-methylpropanoate
• 英文别名: methyl (2S,3R)-3-cyclopropyl-3-[(2S)-2-[4-(2-fluoro-5-methoxyphenyl)phenyl]-3,4-dihydro-2H-chromen-7-yl]-2-methylpropanoate
• 化学式: C₃₀H₃₁FO₄
• 分子量: 474.572
• InChiKey: NLKMSCRRMKSCAF-YPUBOHSSSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  7.1
• 重原子数：
  35
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.37
• 拓扑面积：
  44.8
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (2S,3R)-methyl 3-cyclopropyl-3-((S)-2-(2'-fluoro-5'-methoxy-[1,1'-biphenyl]-4-yl)chroman-7-yl)-2-methylpropanoate 在 盐酸 、 lithium hydroxide monohydrate 、 sodium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 水 、 乙酸乙酯 、 乙腈 为溶剂， 反应 16.0h， 生成 (2S,3R)-3-cyclopropyl-3-((S)-2-(2'-fluoro-5'-methoxy-[1,1'-biphenyl]-4-yl)chroman-7-yl)-2-methylpropanoate sodium salt
  参考文献：
  名称：

  [EN] ANTIDIABETIC BICYCLIC COMPOUNDS
  [FR] COMPOSÉS BICYCLIQUES ANTIDIABÉTIQUES

  摘要：

  结构式（I）的新型化合物及其药用盐是G蛋白偶联受体40（GPR40）的激动剂，可能在治疗、预防和抑制由G蛋白偶联受体40介导的疾病方面具有用处。本发明的化合物可能在治疗2型糖尿病以及与该疾病常相关的病症方面有用，包括肥胖和脂质紊乱，如混合性或糖尿病性脂质代谢异常、高脂血症、高胆固醇血症和高甘油三酯血症。

  公开号：

  WO2014130608A1
• 作为产物：
  描述：

  a-甲基-b-氧代-环丙烷丙酸甲酯 在 四氟硼酸-二乙醚络合物 、 [bis(2-methylallyl)cycloocta-1,5-diene]ruthenium(II) 、 potassium phosphate 、 N-碘代丁二酰亚胺 、 (1S,2S)-N-p-toluenesulfonyl-1,2-diphenylethylenediamine-ruthenium(mesitylene) 、 甲酸 、 偶氮二甲酸二异丙酯 、 8% Pd-2% Pt/C 、 N-甲基二环己基胺 、 [(di(1-adamantyl)butylphosphine)-2-(2′-amino-1,1′-biphenyl)]palladium(II) methanesulfonate 、 氢气 、 sodium hexamethyldisilazane 、 三乙胺 、 三苯基膦 作用下， 以 甲醇 、 正己烷 、 二氯甲烷 、 甲基叔丁基醚 、 甲苯 、 乙腈 为溶剂， 90.0 ℃ 、446.08 kPa 条件下， 反应 68.5h， 生成 (2S,3R)-methyl 3-cyclopropyl-3-((S)-2-(2'-fluoro-5'-methoxy-[1,1'-biphenyl]-4-yl)chroman-7-yl)-2-methylpropanoate
  参考文献：
  名称：

  新型选择性GPR40 AgoPAM的设计与合成。

  摘要：

  GPR40是一种主要在胰岛和肠道L细胞中表达的G蛋白偶联受体，已经成为II型糖尿病的重要近期治疗靶标。仅当血糖水平升高时，部分激动剂激活GPR40才能引发胰岛素分泌，从而将低血糖症的风险降至最低。GPR40 agoPAMs在糖耐量测试（GTT）中显示出优于部分激动剂的功效。在此，我们报告了一系列有效的选择性GPR40 agoPAM的发现和优化。在Goto Kakizaki大鼠的一项长期研究中，化合物24显示了持续的葡萄糖降低，对于该机制没有速激肽的迹象。

  DOI：

  10.1021/acsmedchemlett.6b00443

文献信息

• ANTIDIABETIC BICYCLIC COMPOUNDS
  申请人：BROCKUNIER Linda L.

  公开号：US20160002255A1

  公开（公告）日：2016-01-07

  Novel compounds of the structural formula (I), and the pharmaceutically acceptable salts thereof, are agonists of G-protein coupled receptor 40 (GPR40) and may be useful in the treatment, prevention and suppression of diseases mediated by the G-protein-coupled receptor 40. The compounds of the present invention may be useful in the treatment of Type 2 diabetes mellitus, and of conditions that are often associated with this disease, including obesity and lipid disorders, such as mixed or diabetic dyslipidemia, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and hypertriglyceridemia.

  结构式（I）的新化合物及其药学上可接受的盐是G蛋白偶联受体40 (GPR40) 的激动剂，可用于治疗、预防和抑制由G蛋白偶联受体40介导的疾病。本发明的化合物可用于治疗2型糖尿病，以及与该疾病常见相关的疾病，包括肥胖和脂质紊乱，如混合型或糖尿病性脂质代谢异常、高脂血症、高胆固醇血症和高三酰甘油血症。
• US9840512B2
  申请人：——

  公开号：US9840512B2

  公开（公告）日：2017-12-12
• [EN] ANTIDIABETIC BICYCLIC COMPOUNDS<br/>[FR] COMPOSÉS BICYCLIQUES ANTIDIABÉTIQUES
  申请人：MERCK SHARP & DOHME

  公开号：WO2014130608A1

  公开（公告）日：2014-08-28

  Novel compounds of the structural formula (I), and the pharmaceutically acceptable salts thereof, are agonists of G-protein coupled receptor 40 (GPR40) and may be useful in the treatment, prevention and suppression of diseases mediated by the G-protein-coupled receptor 40. The compounds of the present invention may be useful in the treatment of Type 2 diabetes mellitus, and of conditions that are often associated with this disease, including obesity and lipid disorders, such as mixed or diabetic dyslipidemia, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and hypertriglyceridemia.

  结构式（I）的新型化合物及其药用盐是G蛋白偶联受体40（GPR40）的激动剂，可能在治疗、预防和抑制由G蛋白偶联受体40介导的疾病方面具有用处。本发明的化合物可能在治疗2型糖尿病以及与该疾病常相关的病症方面有用，包括肥胖和脂质紊乱，如混合性或糖尿病性脂质代谢异常、高脂血症、高胆固醇血症和高甘油三酯血症。
• Design and Synthesis of Novel, Selective GPR40 AgoPAMs
  作者：Christopher W. Plummer、Matthew J. Clements、Helen Chen、Murali Rajagopalan、Hubert Josien、William K. Hagmann、Michael Miller、Maria E. Trujillo、Melissa Kirkland、Daniel Kosinski、Joel Mane、Michele Pachanski、Boonlert Cheewatrakoolpong、Andrew F. Nolting、Robert Orr、Melodie Christensen、Louis-Charles Campeau、Michael J. Wright、Randal Bugianesi、Sarah Souza、Xiaoping Zhang、Jerry Di Salvo、Adam B. Weinglass、Richard Tschirret-Guth、Ravi Nargund、Andrew D. Howard、Steven L. Colletti

  DOI：10.1021/acsmedchemlett.6b00443

  日期：2017.2.9

  hypoglycemia. GPR40 agoPAMs have shown superior efficacy to partial agonists as assessed in a glucose tolerability test (GTT). Herein, we report the discovery and optimization of a series of potent, selective GPR40 agoPAMs. Compound 24 demonstrated sustained glucose lowering in a chronic study of Goto Kakizaki rats, showing no signs of tachyphylaxis for this mechanism.

  GPR40是一种主要在胰岛和肠道L细胞中表达的G蛋白偶联受体，已经成为II型糖尿病的重要近期治疗靶标。仅当血糖水平升高时，部分激动剂激活GPR40才能引发胰岛素分泌，从而将低血糖症的风险降至最低。GPR40 agoPAMs在糖耐量测试（GTT）中显示出优于部分激动剂的功效。在此，我们报告了一系列有效的选择性GPR40 agoPAM的发现和优化。在Goto Kakizaki大鼠的一项长期研究中，化合物24显示了持续的葡萄糖降低，对于该机制没有速激肽的迹象。