11-propyl-11,12-dihydro-2-methyl-8-amino-4H-indazolo[5,4-a]pyrrolo[3,4-c]carbazol-4-one | 855260-37-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 英文名称: 11-propyl-11,12-dihydro-2-methyl-8-amino-4H-indazolo[5,4-a]pyrrolo[3,4-c]carbazol-4-one
• 英文别名: 7-Amino-19-methyl-3-propyl-3,13,19,20-tetraazahexacyclo[14.7.0.0^{2,10}.0^{4,9}.0^{11,15}.0^{17,21}]tricosa-1(16),2(10),4,6,8,11(15),17,20-octaen-14-one；7-amino-19-methyl-3-propyl-3,13,19,20-tetrazahexacyclo[14.7.0.02,10.04,9.011,15.017,21]tricosa-1(16),2(10),4(9),5,7,11(15),17,20-octaen-14-one
• CAS: 855260-37-6
• 化学式: C₂₃H₂₃N₅O
• 分子量: 385.469
• InChiKey: LHRVQMLHEAXHIL-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.6
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.3
• 拓扑面积：
  77.9
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  11-propyl-11,12-dihydro-2-methyl-8-amino-4H-indazolo[5,4-a]pyrrolo[3,4-c]carbazol-4-one 、 氯甲酸丙酯 在 吡啶 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 生成 propyl N-{19-methyl-14-oxo-3-propyl-3,13,19,20-tetraazahexacyclo[14.7.0.0^{2,10}.0^{4,9}.0^{11,15}.0^{17,21}]tricosa-1(16),2(10),4,6,8,11(15),17,20-octaen-7-yl}carbamate
  参考文献：
  名称：

  Novel C-3 N-urea, amide, and carbamate dihydroindazolo[5,4-a]pyrrolo[3,4-c]carbazole analogs as potent TIE-2 and VEGF-R2 dual inhibitors

  摘要：

  A novel series of C-3 urea, amide, and carbamate fused dihydroindazolocarbazole (DHI) analogs are reported as highly potent dual inhibitors of TIE-2 and VEGF-R2 receptor tyrosine kinases with excellent cellular potency. Structure-activity relationship (SAR) studies indicate the optimal N-13 alkyl substitutions are n-propyl and i-butyl. The isopropyl carbamate 39 displayed good dual enzyme, cell potency, and rat pharmacokinetic properties for advancement to in vivo evaluation. (c) 2006 Elsevier Ltd. All rights reserved.

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2006.07.066
• 作为产物：
  描述：

  5-cyano-2,10,11,12-tetrahydro-2-methyl-indazolo[5,4-a]carbazole-4-carboxylic acid ethyl ester 在 氢气 、 硝酸 、 溶剂黄146 、 sodium hydroxide 作用下， 以 甲醇 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 丙酮 为溶剂， 80.0 ℃ 、344.75 kPa 条件下， 反应 17.0h， 生成 11-propyl-11,12-dihydro-2-methyl-8-amino-4H-indazolo[5,4-a]pyrrolo[3,4-c]carbazol-4-one
  参考文献：
  名称：

  具有免疫球蛋白和表皮生长因子样同源域2（VEGF-R / TIE-2）抑制剂11-（2-甲基丙基）-12,13-dihydro的泛血管内皮生长因子受体/酪氨酸激酶的合成和生物学特性-2-甲基-8-（嘧啶-2-基氨基）-4 H-吲唑并[5,4-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-4-酮（CEP-11981）：新型肿瘤治疗剂

  摘要：

  大量证据支持抗血管生成抑制剂作为在多种实体和造血肿瘤中阻断或减弱肿瘤诱导的血管生成以及抑制原发性和转移性肿瘤生长的策略的实用性。鉴于肿瘤在其生长和传播的不同阶段需要不同的细胞因子和生长因子，因此最佳的抗血管生成治疗必须抑制多个，互补的和非冗余的血管生成靶标。11-（2-甲基丙基）-12,13-二氢-2-甲基-8-（嘧啶-2-基氨基）-4 H-吲唑并[5,4-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-4 -一（11b，CEP-11981）是有效的多种靶标（TIE-2，VEGF-R1、2和3和FGF-R1）的口服活性抑制剂，在肿瘤血管生成和血管维持中具有不可或缺的作用。本文概述了11b的设计策略，合成以及生化和药理学概况，该研究完成了I期临床评估安全性和药代动力学的研究，从而可以启动概念验证研究。

  DOI：

  10.1021/jm201449n

文献信息

• Novel fused pyrrolocarbazoles
  申请人：Hudkins L. Robert

  公开号：US20050143442A1

  公开（公告）日：2005-06-30

  The present invention relates generally to selected fused pyrrolocarbazoles, including pharmaceutical compositions thereof and methods of treating diseases therewith. The present invention is also directed to intermediates and processes for making these fused pyrrolocarbazoles.

  本发明一般涉及选定的融合吡咯咯噻唑，包括其药物组合物以及用于治疗疾病的方法。本发明还涉及制备这些融合吡咯咯噻唑的中间体和方法。
• Synthesis and Biological Profile of the pan-Vascular Endothelial Growth Factor Receptor/Tyrosine Kinase with Immunoglobulin and Epidermal Growth Factor-Like Homology Domains 2 (VEGF-R/TIE-2) Inhibitor 11-(2-Methylpropyl)-12,13-dihydro-2-methyl-8-(pyrimidin-2-ylamino)-4<i>H</i>-indazolo[5,4-a]pyrrolo[3,4-c]carbazol-4-one (CEP-11981): A Novel Oncology Therapeutic Agent
  作者：Robert L. Hudkins、Nadine C. Becknell、Allison L. Zulli、Ted L. Underiner、Thelma S. Angeles、Lisa D. Aimone、Mark S. Albom、Hong Chang、Sheila J. Miknyoczki、Kathryn Hunter、Susan Jones-Bolin、Hugh Zhao、Edward R. Bacon、John P. Mallamo、Mark A. Ator、Bruce A. Ruggeri

  DOI：10.1021/jm201449n

  日期：2012.1.26

  angiogenic targets. 11-(2-Methylpropyl)-12,13-dihydro-2-methyl-8-(pyrimidin-2-ylamino)-4H-indazolo[5,4-a]pyrrolo[3,4-c]carbazol-4-one (11b, CEP-11981) is a potent orally active inhibitor of multiple targets (TIE-2, VEGF-R1, 2, and 3, and FGF-R1) having essential and nonredundant roles in tumor angiogenesis and vascular maintenance. Outlined in this article are the design strategy, synthesis, and biochemical

  大量证据支持抗血管生成抑制剂作为在多种实体和造血肿瘤中阻断或减弱肿瘤诱导的血管生成以及抑制原发性和转移性肿瘤生长的策略的实用性。鉴于肿瘤在其生长和传播的不同阶段需要不同的细胞因子和生长因子，因此最佳的抗血管生成治疗必须抑制多个，互补的和非冗余的血管生成靶标。11-（2-甲基丙基）-12,13-二氢-2-甲基-8-（嘧啶-2-基氨基）-4 H-吲唑并[5,4-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-4 -一（11b，CEP-11981）是有效的多种靶标（TIE-2，VEGF-R1、2和3和FGF-R1）的口服活性抑制剂，在肿瘤血管生成和血管维持中具有不可或缺的作用。本文概述了11b的设计策略，合成以及生化和药理学概况，该研究完成了I期临床评估安全性和药代动力学的研究，从而可以启动概念验证研究。
• Novel C-3 N-urea, amide, and carbamate dihydroindazolo[5,4-a]pyrrolo[3,4-c]carbazole analogs as potent TIE-2 and VEGF-R2 dual inhibitors
  作者：Nadine C. Becknell、Allison L. Zulli、Thelma S. Angeles、Shi Yang、Mark S. Albom、Lisa D. Aimone、Candy Robinson、Hong Chang、Robert L. Hudkins

  DOI：10.1016/j.bmcl.2006.07.066

  日期：2006.10

  A novel series of C-3 urea, amide, and carbamate fused dihydroindazolocarbazole (DHI) analogs are reported as highly potent dual inhibitors of TIE-2 and VEGF-R2 receptor tyrosine kinases with excellent cellular potency. Structure-activity relationship (SAR) studies indicate the optimal N-13 alkyl substitutions are n-propyl and i-butyl. The isopropyl carbamate 39 displayed good dual enzyme, cell potency, and rat pharmacokinetic properties for advancement to in vivo evaluation. (c) 2006 Elsevier Ltd. All rights reserved.