KX 01; 5-[4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基]-N-(苯基甲基)-2-吡啶乙酰胺 | 897016-82-9

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 血管生成(Angiogenesis)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶及其衍生物
• 中文名称: KX 01; 5-[4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基]-N-(苯基甲基)-2-吡啶乙酰胺
• 中文别名: 5-[4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基]-N-(苯基甲基)-2-吡啶乙酰胺；KX01;5-[4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基]-N-(苯基甲基)-2-吡啶乙酰胺
• 英文名称: KX2-391
• 英文别名: tirbanibulin；KX-01；N-benzyl-2-(5-(4-(2-morpholinoethoxy)phenyl)pyridin-2-yl)acetamide；N-benzyl-2-[5-[4-(2-morpholin-4-ylethoxy)phenyl]pyridin-2-yl]acetamide
• CAS: 897016-82-9
• 化学式: C₂₆H₂₉N₃O₃
• 分子量: 431.535
• InChiKey: HUNGUWOZPQBXGX-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  680.9±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.169
• 溶解度：
  不溶于水； DMSO 中≥121 mg/mL；温和加热和超声波下，乙醇中≥2.44 mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.9
• 重原子数：
  32
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.31
• 拓扑面积：
  63.7
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

ADMET

代谢

体外实验中，曲班尼布主要被CYP3A4代谢，其次是被CYP2C8代谢。在患有光化性角化病的成年受试者中，检出的代谢物是KX2-5036和KX2-5163，这两个都是药理上不活跃的代谢物，其血浆浓度最高分别为0.09 ng/mL和0.12 ng/mL。

_In vitro_, tirbanibulin is mainly metabolized by CYP3A4, and to a lesser extent, CYP2C8. In adult subjects with actinic keratosis, detected metabolites were KX2-5036 and KX2-5163, which were pharmacologically inactive metabolites with the highest plasma concentrations of 0.09 ng/mL and 0.12 ng/mL, respectively.[L27786]

来源:DrugBank

毒理性

• 毒性总结

曲班纳布林的LD50值尚未确定。尽管关于曲班纳布林过量的信息有限，但它可能会导致局部皮肤反应的发生率和严重程度增加。[L27786]

The LD50 value of tirbanibulin has not been determined. While there is limited information on overdose from tirbanibulin, it may lead to an increase in the incidence and severity of local skin reactions.[L27786]

来源:DrugBank

毒理性

• 蛋白质结合

曲班尼布在血浆蛋白中的结合率为88%，且这种结合率在0.01至10微克/毫升的药物浓度范围内与药物浓度无关。[L27786]

Tirbanibulin is 88% bound to plasma proteins and the extent of plasma protein binding is independent of drug concentrations in the range of 0.01 to 10 µg/mL.[L27786]

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

曲班尼布展示了良好的口服生物利用度。[A225716] 在面部或头皮局部给药剂量从54到295毫克后，曲班尼布的稳态浓度在72小时内达到。在初次给药后五天，面部接受局部治疗的受试者的平均Cmax为0.34±0.30 ng/mL，而头皮接受局部治疗的受试者的平均Cmax为0.18±0.10 ng/mL。面部接受局部治疗的受试者的平均AUC24为5.0±3.9 h x ng/mL，而头皮接受局部治疗的受试者的平均AUC24为3.2±1.9 h x ng/mL。中位Tmax大约为七小时。[L27786]

Tirbanibulin demonstrates good oral bioavailability.[A225716] Following topical administration of doses ranging from 54 to 295 mg on the face or scalp, the steady-state concentration of tirbanibulin was achieved by 72 hours. At five days following initial administration, the mean C_max was 0.34±0.30 ng/mL in subjects who received topical treatment on the face and 0.18±0.10 ng/mL in subjects who received topical treatment on the scalp. The mean AUC₂₄ was 5.0±3.9 h x ng/mL in subjects who received topical treatment on the face and 3.2±1.9 h x ng/mL in subjects who received topical treatment on the scalp. The median T_max was about seven hours.[L27786]

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

关于tirbanibulin的消除途径的信息有限。

There is limited information on the route of elimination of tirbanibulin.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

替班尼布林在体内的分布容积信息有限。在小鼠HT29异种移植研究中，替班尼布林的组织与血浆比率为1.52。[A225736]

There is limited information on the volume of distribution of tirbanibulin. In mouse HT29 xenograft studies, the tissue to plasma ration of tirbanibulin was 1.52.[A225736]

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

关于曲班尼布的清除率信息有限。

There is limited information on the clearance rate of tirbanibulin.

来源:DrugBank

安全信息

• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

生物活性

KX2-391（Tirbanibulin）是首个临床Src抑制剂（拟肽类），靶向作用于Src的肽底物位点，在癌细胞系中的GI50值为9至60 nM。其已进入二期临床试验。

靶点

Target	Value
Src (HuH7)	9 nM
Src (PLC/PRF/5)	13 nM
Src (Hep 3B)	26 nM
Src (Hep G2)	60 nM

体外研究

KX2-391是一种Src抑制剂，直接作用于Src底物袋。在对四种肝癌（HCC）细胞系——Huh7、PLC/PRF/5、Hep3B和HepG2进行的体外实验中，KX2-391表现出陡峭的剂量反应曲线，其GI50值分别为9 nM、13 nM、26 nM 和 60 nM。此外，KX2-391还能抑制某些对市售药物耐药的白血病细胞，包括来自携带T315I突变慢性髓性白血病细胞系。在设计的Src驱动细胞生长试验中，在NIH3T3/c-Src527F和SYF/c-Src527F细胞中的GI50值分别为23 nM 和 39 nM。

体内研究

在癌症的临床前动物模型中，口服KX2-391能够有效抑制原发性肿瘤的增长，并抑制转移。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  KX 01; 5-[4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基]-N-(苯基甲基)-2-吡啶乙酰胺 在 磷酸 作用下， 以 丙酮 为溶剂， 反应 0.33h， 以96%的产率得到2-(5-(4-(2-morpholin-4-ylethoxy)phenyl)pyridin-2-yl)-N-benzylacetamide phosphate
  参考文献：
  名称：

  一种Src酪氨酸激酶抑制剂晶型、其制备方法及药物组合物

  摘要：

  本发明提供了具有式I结构的化合物的盐酸盐晶型和磷酸盐晶型，具有良好的稳定性和溶解性，其制备方法操作简单，能稳定得到上述结晶形式。本发明中的制备方法产品收率93～96％，纯度为99.8％以上。经过溶解性和稳定性检测，本申请中的具有式I结构的化合物的盐酸盐晶型和磷酸盐晶型易溶于水，经过3个月加速稳定性试验，水分含量变化量在0.15～0.2％之间，最大单各杂质含量变化为0.01％，总杂质含量变化为0.01～0.04％。本发明还提供了一种Src酪氨酸激酶抑制剂晶型的制备方法及包含了该Src酪氨酸激酶抑制剂晶型的药物组合物。

  公开号：

  CN109485599A
• 作为产物：
  描述：

  4-(2-吗啉乙氧基)苯基硼酸频哪醇酯 在 四(三苯基膦)钯 、 硫酸 、 sodium hexamethyldisilazane 作用下， 生成 KX 01; 5-[4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基]-N-(苯基甲基)-2-吡啶乙酰胺
  参考文献：
  名称：

  发现新的双重作用机制 Src 信号和微管蛋白聚合抑制剂（KX2-391 和 KX2-361）

  摘要：

  发现有效的肽定点酪氨酸激酶抑制剂仍然是一个难以实现的目标。在本文中，我们描述了两种抑制酪氨酸激酶 Src 的临床候选药物的发现。化合物1是 3 期临床试验候选药物，与现有标准疗法相比，它可能为光化性角化病 (AK) 提供一流的局部治疗，具有良好的疗效和显着更低的毒性。化合物2是一项 1 期临床试验候选药物，可能为恶性胶质母细胞瘤提供一流的治疗，并在动物模型中诱导 30% 的长期肿瘤完全缓解。这些化合物的发现策略反复利用分子建模，以及越来越详细的概念化合物证明的合成和测试，直到得出最终的临床候选药物。随后进行的作用机制 (MOA) 研究表明，微管蛋白聚合抑制是第二个 MOA。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.8b00164
• 作为试剂：
  描述：

  methyl 2-(5-(4-(2-morpholinoethoxy)phenyl)pyridin-2-yl)acetate 、 苄胺 在 KX 01; 5-[4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基]-N-(苯基甲基)-2-吡啶乙酰胺 作用下， 以 苯甲醚 为溶剂， 以to afford 2-(5-(4-(2-morpholinoethoxy)phenyl)pyridin-2-yl)-N-benzylacetamide (Compound 134)的产率得到KX 01; 5-[4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基]-N-(苯基甲基)-2-吡啶乙酰胺
  参考文献：
  名称：

  Compositions and methods for the prevention and treatment of cancer

  摘要：

  本发明涉及用于治疗和预防癌症和其他细胞增殖性疾病的组合物和方法。

  公开号：

  US08748423B2

文献信息

• TRIAZOLOPYRIMIDINE COMPOUNDS AND USES THEREOF
  申请人：CHAN Ho Man

  公开号：US20160176882A1

  公开（公告）日：2016-06-23

  A compound of Formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is provided that has been shown to be useful for treating a PRC2-mediated disease or disorder: wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , and n are as defined herein.

  提供了一种由化合物（I）或其药学上可接受的盐组成的药物，已被证明对治疗PRC2介导的疾病或紊乱有用：其中R1、R2、R3、R4、R5和n的定义如本文所述。
• COMPOUNDS AND METHODS FOR TREATMENT AND PREVENTION OF FLAVIVIRUS INFECTION
  申请人：FLORIDA STATE UNIVERSITY RESEARCH FOUNDATION, INC.

  公开号：US20180015153A1

  公开（公告）日：2018-01-18

  The present invention concerns the use of compounds for the treatment or prevention of Flavivirus infections, such as Zika virus infections. Aspects of the invention include methods for treating or preventing Flavivirus virus infection, such as Zika virus infection, by administering a compound or class of compound disclosed herein, such as a niclosamide compound, an emricasan compound, a cyclin-dependent kinase inhibitor, a proteasome inhibitor, or a combination of two or more of the foregoing, to a subject in need thereof; methods for inhibiting Flavivirus infections such as Zika virus infections in a cell in vitro or in vivo; pharmaceutical compositions; packaged dosage formulations; and kits for treating or preventing Flavivirus infections, such Zika virus infections.

  本发明涉及化合物用于治疗或预防黄病毒感染，如寨卡病毒感染。该发明的方面包括通过给予本文所披露的化合物或化合物类别，如尼克洛酰胺化合物、恩米卡珊化合物、细胞周期依赖性激酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂或前述两种或更多的组合，治疗或预防黄病毒感染，如寨卡病毒感染的方法；在体外或体内抑制黄病毒感染，如寨卡病毒感染的方法；制药组合；包装剂量配方；以及用于治疗或预防黄病毒感染，如寨卡病毒感染的工具包。
• Compositions and methods for modulating a kinase cascade
  申请人：Hangauer, JR. David G.

  公开号：US20090149510A1

  公开（公告）日：2009-06-11

  The invention relates to compounds and methods for modulating one or more components of a kinase cascade.

  这项发明涉及化合物和方法，用于调节激酶级联中的一个或多个组分。
• Compositions and methods of treating cell proliferation disorders
  申请人：Hangauer G. David

  公开号：US20060160800A1

  公开（公告）日：2006-07-20

  The invention relates to compounds and methods for treating cell proliferation disorders.

  这项发明涉及化合物和治疗细胞增殖紊乱的方法。
• [EN] PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR MODULATING A KINASE CASCADE AND METHODS OF USE THEREOF<br/>[FR] COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES POUR LA MODULATION D'UNE CASCADE DE KINASES ET LEURS PROCÉDÉS D'UTILISATION
  申请人：KINEX PHARMACEUTICALS LLC

  公开号：WO2009051848A1

  公开（公告）日：2009-04-23

  The invention relates to a pharmaceutical composition comprising 2-(5-(4-(2- mopholinoethoxy)phenyl)pyridin-2-yl)-N-benzylacetamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier.

  该发明涉及一种包括2-(5-(4-(2-吗啉基乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苄基乙酰胺或其药用可接受盐和药用可接受载体的药物组合物。