多奈哌齐杂质L | 844694-83-3

• 物质功能分类: 分析化学 - 标准品 - 药典标准品和杂质标准品
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 茚满类
• 中文名称: 多奈哌齐杂质L
• 英文名称: 4-((5,6-dimethoxy-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)methyl)piperidine
• 英文别名: 4-(2,3-dihydro-5,6-dimethoxy-1-inden-2-ylmethyl)piperidine；5,6-dimethoxy-2-[(4-piperidinyl)methyl]indane；4-[(5,6-dimethoxy-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)methyl]piperidine
• CAS: 844694-83-3
• 化学式: C₁₇H₂₅NO₂
• 分子量: 275.391
• InChiKey: RNBBLVXYZVHLNP-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  403.1±45.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.048±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.3
• 重原子数：
  20
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.65
• 拓扑面积：
  30.5
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  多奈哌齐杂质L 在 氯化亚砜 、 potassium hydroxide 作用下， 以 二氯甲烷 、 戊醇 、 二甲基亚砜 为溶剂， 反应 54.0h， 生成 (-)-(7S,11S)-3-chloro-12-[(3-{4-[(5,6-dimethoxyindan-2-yl)methyl]piperidin-1-yl}propyl)amino]-6,7,10,11-tetrahydro-9-methyl-7,11-methanocycloocta[b]quinoline
  参考文献：
  名称：

  具有抑制疾病的抗阿尔茨海默病药物候选物的新型Huprine衍生物，具有抑制β-淀粉样蛋白聚集和形成的活性。

  摘要：

  已设计，合成和测试了新的双结合位点乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制剂家族抑制AChE，丁酰胆碱酯酶（BChE），AChE诱导和自诱导的β-淀粉样蛋白（Aβ）聚集和β-分泌酶的能力（BACE-1），并穿越血脑屏障。新的异二聚体由外消旋或对映体纯的鸟嘌呤Y或X以及与多奈哌齐相关的5,6-二甲氧基-2-[（4-哌啶基）甲基]茚满部分组成，作为活性位点和中峡谷的外围位点相互作用的部分分别通过短的低聚亚甲基接头连接。分子动力学模拟和动力学研究支持与AChE的双位点结合。新的异二聚体是人类AChE的有效抑制剂，是人类BChE，AChE诱导和自诱导的Aβ聚集以及BACE-1的中度有效抑制剂，

  DOI：

  10.1002/cmdc.201000322
• 作为产物：
  描述：

  5,6-二甲氧基茚酮 在 盐酸 、 5%-palladium/activated carbon 、 氢气 、 对甲苯磺酸 作用下， 以 甲醇 、 水 、 甲苯 为溶剂， 65.0 ℃ 、3.04 MPa 条件下， 反应 174.0h， 生成 多奈哌齐杂质L
  参考文献：
  名称：

  一种新型多靶点抗阿尔茨海默氏症化合物的多重合成和体内药效研究

  摘要：

  我们描述了多奈哌齐-海普林杂种的多克合成和体内功效研究，该杂种已被发现在治疗阿尔茨海默病 (AD) 方面显示出有前景的体外多靶点谱。其合成的关键步骤是通过手性 HPLC 对中间体外消旋 Huprine Y 进行新型多克制备型色谱分离。将这种化合物施用于表达人 Aβ42 的转基因 CL4176 和 CL2006 秀丽隐杆线虫菌株，这里用作 AD 的简化动物模型，导致显着保护免受 Aβ42 诱导的毒性。然而，在 CL2006 蠕虫中，这种保护作用并没有伴随着淀粉样蛋白沉积物的减少。对转基因 APPSL 小鼠（一种成熟的 AD 动物模型）口服给药 3 个月，可改善短期记忆，但没有改变 Aβ 肽的大脑水平，也没有改变皮质和海马淀粉样斑块的负荷。尽管 AVCRI104P4 具有明显的保护和认知作用，但与较高的抗胆碱酯酶活性相比，体内 Aβ 降低作用的缺乏可能与其体外对 Aβ 聚集和形成的效力较低有关

  DOI：

  10.3390/molecules20034492

文献信息

• 一种盐酸多奈哌齐杂质的制备方法
  申请人：扬子江药业集团江苏海慈生物药业有限公司

  公开号：CN104892489B

  公开（公告）日：2017-05-10

  本发明提供了一种盐酸多奈哌齐3个杂质的制备方法，包括如下步骤：1）杂质1以5,6‑二甲氧基‑2‑(4‑哌啶基亚甲基)‑1‑茚酮(SM)为起始原料，在硼氢化钠的作用下，生成4‑(5,6‑二甲氧基‑1‑茚‑2‑亚甲基)哌啶(Ⅰ)，经Pd/C还原生成4‑(2,3‑二氢‑5,6‑二甲氧基‑1‑茚‑2‑亚甲基)哌啶（Ⅱ），最后甲酰化生成4‑(2,3‑二氢‑5,6‑二甲氧基‑1‑茚‑2‑亚甲基)哌啶‑1‑甲醛（1）；2）杂质2以4‑(5,6‑二甲氧基‑1‑茚‑2‑亚甲基)哌啶(Ⅰ)为原料，甲酰化生成4‑(5,6‑二甲氧基‑1‑茚‑2‑亚甲基)哌啶‑1‑甲醛（2）；3）杂质3以5,6‑二甲氧基‑2‑(4‑哌啶基亚甲基)‑1‑茚酮(SM)为起始原料，甲酰化生成4‑(2,3‑二氢‑5,6‑二甲氧基‑1‑茚酮‑2‑亚甲基)哌啶‑1‑甲醛（3）。本发明通过制备获得盐酸多奈哌齐杂质，对盐酸多奈哌齐原料药的工业化生产具有重要的质量监控意义。
• Synthesis and in vitro evaluation of donepezil-based reactivators and analogues for nerve agent-inhibited human acetylcholinesterase
  作者：Julien Renou、José Dias、Guillaume Mercey、Tristan Verdelet、Catherine Rousseau、Anne-Julie Gastellier、Mélanie Arboléas、Mélanie Touvrey-Loiodice、Rachid Baati、Ludovic Jean、Florian Nachon、Pierre-Yves Renard

  DOI：10.1039/c5ra25477a

  日期：——

  Donepezil-based reactivators 1–3 show a better ability (8 fold higher) than pralidoxime to reactivate VX-hAChE, and oxime 2 is 5 to 11 fold more efficient than pralidoxime and HI-6 respectively to reactivate of VX-hBChE.

  基于多奈哌齐的再激活剂1-3显示出比普拉利多辛更好的能力（高出8倍），以重新激活VX-hAChE，而氧胺2则分别比普拉利多辛和HI-6更有效地重新激活VX-hBChE，效率提高了5到11倍。
• Novel Process for Production of Highly Pure Polymorph (I) Donepezil Hydrochloride
  申请人：Neu Jozsef

  公开号：US20080306271A1

  公开（公告）日：2008-12-11

  The present invention provides a novel, industrially realizable and economically preferable process for production of highly pure 1-benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl]methyl piperidine hydrochloride, i.e., donepezil hydrochloride shown in the following reaction scheme, in Polymorph (I) morphological crystal form. (I) In one of the key steps of the process, during the hydrogenation 5,6-dimethoxy 2-(pyridine-4-yhnethylene)indan- 1 -one hydrochloride is saturated using Pd carbon to get 4-[(5,6-dimethoxy- 1 -indanon)-2-yl]-methyl piperidine at more than 97% HPLC purity. In the crystallization step donepezil-hydrochloride is crystallized from an aqueous alcoholic solvent to get Polymorph (I) in at least 99.95% HPLC purity.

  本发明提供了一种新颖的、可在工业上实现的、经济上优选的过程，用于生产高纯度的1-苄基-4-[(5,6-二甲氧基-1-吲哚酮)-2-基]甲基哌啶盐酸盐，即多奈哌齐盐酸盐，以Polymorph (I)形态晶体形式呈现在以下反应方案中。在该过程的关键步骤之一中，在氢化过程中，使用Pd碳饱和5,6-二甲氧基2-(吡啶-4-基亚乙烯基)吲哚-1-酮盐酸盐以获得在97%以上的HPLC纯度下的4-[(5,6-二甲氧基-1-吲哚酮)-2-基]甲基哌啶。在结晶步骤中，多奈哌齐盐酸盐从水醇溶剂中结晶出来，以至少99.95%的HPLC纯度得到Polymorph (I)。
• A New Commercially Viable Synthetic Route for Donepezil Hydrochloride: Anti-Alzheimer's Drug
  作者：Shailendra Kumar Dubey、Manita Kharbanda、Sushil Kumar Dubey、Chandra Shekhar Mathela

  DOI：10.1248/cpb.58.1157

  日期：——

  An economical new process has been developed for the synthesis of donepezil hydrochloride (1) an anti-Alzheimer's drug. The process involves Darzen reaction of pyridine-4-carboxaldehyde and 2-bromo-5,6-dimethoxy indanone affording epoxide 5,6-dimethoxy-3-(pyridine-4-yl)spiro[indene-2,2′-oxiran]-1(3H)-one (4) as a key intermediate. The one-pot deoxygenation of 4 and hydrogenation of the aryl moiety in high yield improved the overall yield of the process.

  开发出一种经济的新工艺用于合成抗阿尔茨海默病药物盐酸多奈哌齐 (1)。该过程涉及吡啶-4-甲醛和2-溴-5,6-二甲氧基茚满酮的Darzen反应，得到环氧化物5,6-二甲氧基-3-(吡啶-4-基)螺[茚-2,2'-环氧乙烷] -1(3H)-one (4)作为关键中间体。 4的一锅脱氧和芳基部分的高产率氢化提高了该工艺的总产率。
• Novel Donepezil-Based Inhibitors of Acetyl- and Butyrylcholinesterase and Acetylcholinesterase-Induced β-Amyloid Aggregation
  作者：Pelayo Camps、Xavier Formosa、Carles Galdeano、Tània Gómez、Diego Muñoz-Torrero、Michele Scarpellini、Elisabet Viayna、Albert Badia、M. Victòria Clos、Antoni Camins、Mercè Pallàs、Manuela Bartolini、Francesca Mancini、Vincenza Andrisano、Joan Estelrich、Mònica Lizondo、Axel Bidon-Chanal、F. Javier Luque

  DOI：10.1021/jm8001313

  日期：2008.6.1

  A novel series of donepezil-tacrine hybrids designed to simultaneously interact with the active, peripheral and midgorge binding sites of acetylcholinesterase (AChE) have been synthesized and tested for their ability to inhibit AChE, butyrylcholinesterase (BChE), and AChE-induced A beta aggregation. These compounds consist of a unit of tacrine or 6-chlorotacrine, which occupies the same position as tacrine at the AChE active site, and the 5,6-dimethoxy-2-[(4-piperidinyl)methyl]-1-indanone moiety of donepezil (or the indane derivative thereof), whose position along the enzyme gorge and the peripheral site can be modulated by a suitable tether that connects tacrine and donepezil fragments. All of the new compounds are highly potent inhibitors of bovine and human AChE and BChE, exhibiting IC50 values in the subnanomolar or low nanomolar range in most cases. Moreover, six out of the eight hybrids of the series, particularly those bearing an indane moiety, exhibit a significant A beta antiaggregating activity, which makes them promising anti-Alzheimer drug candidates.