3-(5-fluoro-4-(4-methyl-2-(methylamino)thiazol-5-yl)pyrimidin-2-ylamino)benzene sulfonamide | 1421693-22-2

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: 3-(5-fluoro-4-(4-methyl-2-(methylamino)thiazol-5-yl)pyrimidin-2-ylamino)benzene sulfonamide
• 英文别名: CDKI-73；Asnuciclib；3-[[5-fluoro-4-[4-methyl-2-(methylamino)-1,3-thiazol-5-yl]pyrimidin-2-yl]amino]benzenesulfonamide
• CAS: 1421693-22-2
• 化学式: C₁₅H₁₅FN₆O₂S₂
• 分子量: 394.454
• InChiKey: GAIOPWBQKZMUNO-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  642.9±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.524±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO:52.0(最大浓度 mg/mL);131.83(最大浓度 mM)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.2
• 重原子数：
  26
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.13
• 拓扑面积：
  160
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  10

安全信息

• 储存条件：
  2-8℃

制备方法与用途

生物活性

CDKI-73 (LS-007) 是一种有效的 CDK 抑制剂，对 CDK1、CDK2、CDK4 和 CDK9 的 IC50 值分别为 8.17 nM、3.27 nM、8.18 nM 和 5.78 nM。该药物能够诱导癌细胞凋亡，并且作为一种口服生物利用型且高效的 CDK9 抑制剂，可用于治疗急性髓细胞性白血病。

靶点

Target	Value
CDK2 (Cell-free assay)	3.27 nM
CDK9 (Cell-free assay)	5.78 nM
CDK1 (Cell-free assay)	8.17 nM
CDK4 (Cell-free assay)	8.18 nM

体外研究

CDKI-73 对源自慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者的原代白血病细胞具有高度细胞毒性（平均半数致死浓度 LD50 = 0.08 μM），且对原代白血病细胞的选择性大于正常 B 淋巴细胞（LD50 = 40.5 μM）。CDKI-73 (0.1 μM，4 小时) 可抑制 RNA 聚合酶 II 的苏氨酸 2 磷酸化和 MCL1 蛋白表达。诱导 caspase 依赖性凋亡前发生 cdk9 和 RNA 聚合酶 II 苏氨酸 2 处的去磷酸化。该药物在所有测试细胞系中表现出高度效力，IC50 在 0.012-0.517 μM 范围内；特别是 MLL-AML 细胞系 MOLM13、MV4-11 和 THP-1 对 CDKI-73 极为敏感，其 IC50 值 <0.062 μM。细胞活力测定显示，CDKI-73 在 CLL 细胞中表现出高度选择性。

体外实验结果

细胞系	CLL 细胞
浓度	0-1 μM
孵化时间	48 小时
结果	显示对 CLL 细胞的选择性毒性

体内研究

CDKI-73 (25、50 和 100 mg/kg) 剂量依赖性地显著降低肿瘤生长，并延长动物寿命（P < 0.001），且未引起体重减轻和其他明显的毒副作用。

实验结果

动物模型	MV4-11 转移瘤小鼠
剂量	25 mg/kg
给药方式和时间	单次 IV 和 PO 给药
结果	治疗组与对照组小鼠在第 31 天的平均肿瘤体积比为 43%

药代动力学分析

• 动物模型：6-8 周龄 Balb/C 小鼠
• 给药方式和剂量：静脉注射 (IV) 2 mg/kg，口服 (PO) 10、20 和 40 mg/kg（药效学分析）
• 结果：
  • 口服剂量从 10 增加到 40 mg/kg 时，Cmax 分别从 1.29 μM 增加至 3.66 μM，在平均 1 小时时达到。
  • AUC 值从 3.51 μM·小时增加至 12.8 μM·小时。
• CDKI-73 在血浆中的终末半衰期 (T1/2) 平均为 2 小时。其口服生物利用度 (F) 跨三种剂量范围从 54% 到 85% 不等。

这些数据表明，CDKI-73 具有良好的药效和安全性，在临床前研究中表现出积极的结果。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  L-酒石酸 、 3-(5-fluoro-4-(4-methyl-2-(methylamino)thiazol-5-yl)pyrimidin-2-ylamino)benzene sulfonamide 以 乙醇 、 水 、 二甲基亚砜 为溶剂， 反应 4.5h， 生成 3-(5-fluoro-4-(4-methyl-2-(methylamino)thiazol-5-yl)pyrimidin-2-ylamino)benzenesulfonamide tartrate
  参考文献：
  名称：

  选择性CDK9抑制剂的酒石酸盐及其晶型

  摘要：

  本发明涉及化学制药技术领域，公开了3‑(5‑氟‑4‑(4‑甲基‑2‑(甲基氨基)噻唑‑5‑基)嘧啶‑2‑基氨基)‑苯磺酰胺的酒石酸盐及其多晶型物，其为蛋白激酶，尤其是细胞周期蛋白依赖性激酶9（CDK9）的抑制剂，可用于治疗增值性紊乱如癌症以及其中牵涉蛋白激酶/CDK活性的其它疾病。

  公开号：

  CN108658966B
• 作为产物：
  描述：

  1-(4-甲基-2-(甲基氨基)噻唑-5-基)乙酮 在 1-chloromethyl-4-fluoro-1,4-diazoniabicyclo[2.2.2]octane bis(tetrafluoroborate) 作用下， 以 甲醇 、 乙二醇甲醚 为溶剂， 反应 1.0h， 生成 3-(5-fluoro-4-(4-methyl-2-(methylamino)thiazol-5-yl)pyrimidin-2-ylamino)benzene sulfonamide
  参考文献：
  名称：

  Substituted 4-(Thiazol-5-yl)-2-(phenylamino)pyrimidines Are Highly Active CDK9 Inhibitors: Synthesis, X-ray Crystal Structures, Structure–Activity Relationship, and Anticancer Activities

  摘要：

  Cancer cells often have a high demand for antiapoptotic proteins in order to resist programmed cell death. CDK9 inhibition selectively targets survival proteins and reinstates apoptosis in cancer cells. We designed a series of 4-thiazol-2-anilinopyrimidine derivatives with functional groups attached to the CS-position of the pyrimidine or to the C4-thiazol moiety and investigated their effects on CDK9 potency and selectivity. One of the most selective compounds, 12u inhibits CDK9 with IC50 = 7 nM and shows over 80-fold selectivity for CDK9 versus CDK2. X-ray crystal structures of 12u bound to CDK9 and CDK2 provide insights into the binding modes. This work, together with crystal structures of selected inhibitors in complex with both enzymes described in a companion paper,(34) provides a rationale for the observed SAR. 12u demonstrates potent anticancer activity against primary chronic lymphocytic leukemia cells with a therapeutic window 31- and 107-fold over those of normal B-and T-cells.

  DOI：

  10.1021/jm301475f

文献信息

• 一类CDK抑制剂的制备方法
  申请人：苏州东南药业股份有限公司

  公开号：CN107118207B

  公开（公告）日：2020-10-02

  本发明公开了一类CDK抑制剂的制备方法，将单甲基硫脲与1‑氯丙酮反应得到N，4‑二甲基噻唑‑2‑胺，经溴代反应得到5‑溴‑N，4‑二甲基噻唑‑2‑胺，之后在催化剂作用下与硼酸酯得到芳香硼酸酯中间体；将芳香硼酸酯中间体与2,4‑二氯‑5氟尿嘧啶在钯系催化剂催化下发生suzuki偶联反应得到偶联产物后继续与芳香胺发生Buchwald‑Hartwig反应，最终得到目标产物。
• [EN] THERAPEUTIC COMPOUNDS<br/>[FR] COMPOSÉS THÉRAPEUTIQUES
  申请人：CANCER REC TECH LTD

  公开号：WO2013156780A1

  公开（公告）日：2013-10-24

  The present invention relates to compounds of formula (I): wherein R1 is NH2 or NHMe; R2 is halo; and one of R3 or R4 is hydrogen and the other is selected from –SO2NH2, -SO2NHMe or –SO2NMe2, -SO2NHEt, or -SO2NEt2; or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof. The compounds of formula (I) are inhibitors of protein kinases, especially cyclic dependent kinases (CDKs) such as CDK9. The present invention also relates to processes for the preparation of these compounds, to pharmaceutical compositions comprising them, and to their use in the treatment of proliferative disorders, such as cancer, as well as other diseases or conditions in which protein kinase/CDK activity is implicated.

  本发明涉及公式（I）的化合物：其中R1为NH2或NHMe；R2为卤素；而R3或R4中的一个为氢，另一个选自-SO2NH2，-SO2NHMe或-SO2NMe2，-SO2NHEt或-SO2NEt2；或其药学上可接受的盐或溶剂。公式（I）的化合物是蛋白激酶抑制剂，特别是环依赖性激酶（CDKs），如CDK9。本发明还涉及制备这些化合物的过程，包括它们的制药组合物以及它们在治疗增殖性疾病，如癌症，以及其他涉及蛋白激酶/CDK活性的疾病或病情中的应用。
• THERAPEUTIC COMPOUNDS
  申请人：CHANGZHOU LE SUN PHARMACEUTICALS LIMITED

  公开号：US20150105413A1

  公开（公告）日：2015-04-16

  The present invention relates to compounds of formula (I): wherein R 1 is NH 2 or NHMe; R 2 is halo; and one of R 3 or R 4 is hydrogen and the other is selected from —SO 2 NH 2 , —SO 2 NHMe or —SO 2 NMe 2 , —SO 2 NHEt, or —SO 2 NEt 2 ; or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof. The compounds of formula (I) are inhibitors of protein kinases, especially cyclic dependent kinases (CDKs) such as CDK9. The present invention also relates to processes for the preparation of these compounds, to pharmaceutical compositions comprising them, and to their use in the treatment of proliferative disorders, such as cancer, as well as other diseases or conditions in which protein kinase/CDK activity is implicated.

  本发明涉及式（I）的化合物： 其中，R1为NH2或NHMe；R2为卤素；R3或R4中的一个为氢，另一个选自—SO2NH2、—SO2NHMe或—SO2NMe2、—SO2NHEt或—SO2NEt2；或其药学上可接受的盐或溶剂。式（I）的化合物是蛋白激酶抑制剂，特别是环状依赖性激酶（CDKs），如CDK9。本发明还涉及制备这些化合物的方法、包含它们的药物组合物以及它们在治疗增生性疾病（如癌症）以及其他涉及蛋白激酶/CDK活性的疾病或病况中的用途。
• Therapeutic compounds
  申请人：CHANGZHOU LE SUN PHARMACEUTICALS LIMITED

  公开号：US09062039B2

  公开（公告）日：2015-06-23

  The present invention relates to compounds of formula (I): wherein R1 is NH2 or NHMe; R2 is halo; and one of R3 or R4 is hydrogen and the other is selected from —SO2NH2, —SO2NHMe or —SO2NMe2, —SO2NHEt, or —SO2NEt2; or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof. The compounds of formula (I) are inhibitors of protein kinases, especially cyclic dependent kinases (CDKs) such as CDK9. The present invention also relates to processes for the preparation of these compounds, to pharmaceutical compositions comprising them, and to their use in the treatment of proliferative disorders, such as cancer, as well as other diseases or conditions in which protein kinase/CDK activity is implicated.

  本发明涉及式(I)的化合物：其中R1为NH2或NHMe；R2为卤素；并且R3或R4中的一个为氢，另一个为选择自—SO2NH2、—SO2NHMe或—SO2NMe2、—SO2NHEt或—SO2NEt2的基团；或其药学上可接受的盐或溶剂。式(I)的化合物是蛋白激酶抑制剂，特别是周期依赖性激酶（CDKs）如CDK9。本发明还涉及制备这些化合物的方法、包含它们的制药组合物以及它们在治疗增殖性疾病（如癌症）以及其他蛋白激酶/CDK活性有所涉及的疾病或病况中的用途。
• TARTRATE OF SELECTIVE CDK9 INHIBITOR AND CRYSTAL FORM THEREOF
  申请人：Changzhou Qianhong Biopharma Co., Ltd

  公开号：EP3812385A1

  公开（公告）日：2021-04-28

  Disclosed are a tartrate of 3-(5-fluoro-4-(4-methyl-2-(methylamino)thiazol-5-yl) pyrimidin-2-ylamino)-benzenesulfonamide and a polymorph thereof, which are inhibitors of protein kinases, in particular cyclin-dependent kinase 9 (CDK9), and can be used to treat proliferative disorders, such as cancer, and other diseases related to protein kinase/CDK activity.

  本发明公开了 3-(5-氟-4-(4-甲基-2-(甲基氨基)噻唑-5-基)嘧啶-2-基氨基)-苯磺酰胺的酒石酸盐及其多晶型物，它们是蛋白激酶，特别是细胞周期蛋白依赖性激酶 9（CDK9）的抑制剂，可用于治疗增殖性疾病，如癌症，以及与蛋白激酶/CDK 活性有关的其他疾病。