2-[[5-氯-2-[[4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]苯基]氨基]-4-嘧啶基]氨基]-N,N-二甲基苯磺酰胺 | 1341200-45-0

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 2-[[5-氯-2-[[4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]苯基]氨基]-4-嘧啶基]氨基]-N,N-二甲基苯磺酰胺
• 英文名称: TP-0903
• 英文别名: 2-((5-chloro-2-((4-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)-N,N-dimethylbenzenesulfonamide；dubermatinib；2-[[5-chloro-2-[4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]anilino]pyrimidin-4-yl]amino]-N,N-dimethylbenzenesulfonamide
• CAS: 1341200-45-0
• 化学式: C₂₄H₃₀ClN₇O₂S
• 分子量: 516.067
• InChiKey: YUAALFPUEOYPNX-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  >198°C (dec.)
• 沸点：
  664.7±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.347±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于氯仿（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.9
• 重原子数：
  35
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.33
• 拓扑面积：
  102
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  9

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

生物活性

TP-0903 是一种有效的选择性 AXL 抑制剂，IC50 为 27 nM。它能非常有效地诱导细胞凋亡。

靶点

Target	Value
Axl	27 nM (Cell-free assay)

体外研究

在胰腺癌细胞（PSN-1）中，TP-0903 表现出强烈的抗增殖活性，IC50 值为 6 μM。它通过有效抑制 Aurora A 和 B，诱导 G2/M 期阻滞。在来自慢性淋巴细胞性白血病患者的 CLL B 细胞中，TP-0903 通过靶向作用于磷酸化 Axl，剂量依赖性地诱导大量细胞凋亡，并克服了由慢性淋巴细胞性白血病骨髓基质细胞介导的对细胞凋亡的保护作用。

体内研究

在成年大鼠海马体中，脑室内给予 SAG（2.5 nM）显著增加了新生细胞的数量，并延长了海马细胞的生存时间。在小鼠中，腹腔注射 SAG（20 μg/g）有效防止了糖皮质激素诱导的新生儿小脑发育异常。

用途

TP-0903 是一种高效的选择性 AXL 受体酪氨酸激酶抑制剂，IC50：27 nM。Dubermatinib 是一种强效且选择性的 AXL 抑制剂，能够剂量依赖性地诱导慢性淋巴细胞性白血病 B 细胞大量凋亡，其 LD50 值处于纳摩尔范围内。将 TP-0903 与 Bruton 酪氨酸激酶（BTK）抑制剂联合使用可以增强对慢性淋巴细胞性白血病 B 细胞的凋亡作用。

AXL 过表达在多种肿瘤类型中反复出现，并且这些肿瘤对抗各种药物产生了耐药性。治疗癌细胞时，TP-0903 可以逆转多种模型中的间质表型并使癌细胞对其他靶向药物更加敏感。单独使用 TP-0903 或与 BTK 抑制剂联合使用可能在治疗慢性淋巴细胞性白血病患者方面有效。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  L-酒石酸 、 2-[[5-氯-2-[[4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]苯基]氨基]-4-嘧啶基]氨基]-N,N-二甲基苯磺酰胺 以 乙醇 为溶剂， 反应 6.0h， 以7.35 g的产率得到2-((5-chloro-2-((4-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)-N,N-dimethylbenzenesulfonamide monotartrate
  参考文献：
  名称：

  [EN] AXL INHIBITOR FORMULATIONS
  [FR] FORMULATIONS D'INHIBITEUR D'AXL

  摘要：

  化合物1或其药用可接受盐的配方已被描述。还披露了含有干混合粉末的胶囊，该粉末包括化合物1或其药用可接受盐。化合物1或其药用可接受盐可以是化合物1的酒石酸盐，例如单酒石酸盐、亚酒石酸盐或双酒石酸盐，包括其结晶形式。这些配方可能包括赋形剂，如稀释剂（例如微晶纤维素、乳糖）；分散剂（例如交联羧甲纤维素钠）；和润滑剂（例如硬脂酸镁）。

  公开号：

  WO2021067772A1
• 作为产物：
  描述：

  N,N-二甲基-2-硝基苯磺酰胺 在 氯化亚砜 、 硼烷四氢呋喃络合物 、 四丁基硫酸氢铵 、 potassium carbonate 、 氯化铵 、 锌 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 乙腈 为溶剂， 反应 49.0h， 生成 2-[[5-氯-2-[[4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]苯基]氨基]-4-嘧啶基]氨基]-N,N-二甲基苯磺酰胺
  参考文献：
  名称：

  [EN] AXL INHIBITOR FORMULATIONS
  [FR] FORMULATIONS D'INHIBITEUR D'AXL

  摘要：

  化合物1或其药用可接受盐的配方已被描述。还披露了含有干混合粉末的胶囊，该粉末包括化合物1或其药用可接受盐。化合物1或其药用可接受盐可以是化合物1的酒石酸盐，例如单酒石酸盐、亚酒石酸盐或双酒石酸盐，包括其结晶形式。这些配方可能包括赋形剂，如稀释剂（例如微晶纤维素、乳糖）；分散剂（例如交联羧甲纤维素钠）；和润滑剂（例如硬脂酸镁）。

  公开号：

  WO2021067772A1

文献信息

• COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF BRAF-ASSOCIATED DISEASES AND DISORDERS
  申请人：Array BioPharma Inc.

  公开号：US20200407344A1

  公开（公告）日：2020-12-31

  Provided herein are compounds of the Formula I: and pharmaceutically acceptable salts, solvates and polymorphs thereof, wherein L, X 1 , R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are as defined herein, for the treatment of BRAF-associated diseases and disorders, including BRAF-associated tumors, including malignant and benign BRAF-associated tumors of the CNS and malignant extracranial BRAF-associated tumors.

  本文提供了式I的化合物及其药用可接受的盐、溶剂合物和多晶形式，其中L、X1、R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文所定义，用于治疗与BRAF相关的疾病和紊乱，包括BRAF相关的肿瘤，包括中枢神经系统的恶性和良性BRAF相关肿瘤以及恶性的颅外BRAF相关肿瘤。
• [EN] 4-OXO-3,4-DIHYDROQUINAZOLINON COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF BRAF-ASSOCIATED DISEASES AND DISORDERS<br/>[FR] COMPOSÉS DE 4-OXO-3,4-DIHYDROQUINAZOLINONE POUR LE TRAITEMENT DE MALADIES ET D'AFFECTIONS ASSOCIÉES À BRAF
  申请人：ARRAY BIOPHARMA INC

  公开号：WO2021250521A1

  公开（公告）日：2021-12-16

  Provided herein is a compound of the Formula I: or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 and L are as defined herein, for the treatment of BRAF-associated diseases and disorders, including BRAF-associated tumors.

  本文提供了一种化合物，其化学式为I：或其药用可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和L的定义如本文所述，用于治疗与BRAF相关的疾病和紊乱，包括与BRAF相关的肿瘤。
• [EN] COMBINATION THERAPY WITH AN ANTI-AXL ANTIBODY-DRUG CONJUGATE<br/>[FR] POLYTHÉRAPIE AVEC UN CONJUGUÉ ANTICORPS ANTI-AXL-MÉDICAMENT
  申请人：ADC THERAPEUTICS SA

  公开号：WO2018193102A1

  公开（公告）日：2018-10-25

  The present disclosure relates to combination therapies for the treatment of pathological conditions, such as cancer. In particular, the present disclosure relates to combination therapies comprising treatment with an Antibody Drug Conjugate (ADC) and a secondary agent.

  本公开涉及用于治疗病理状况，如癌症的联合疗法。具体而言，本公开涉及包括抗体药物结合物（ADC）治疗和辅助药物治疗的联合疗法。
• [EN] SUBSTITUTED N-PHENYLPYRIMIDIN-2-AMINE ANALOGS AS INHIBITORS OF THE AXL KINASE<br/>[FR] ANALOGUES DE N-PHÉNYLPYRIMIDINE-2-AMINE SUBSTITUÉS EN TANT QU'INHIBITEURS DE L'AXL KINASE
  申请人：UNIV UTAH RES FOUND

  公开号：WO2012135800A1

  公开（公告）日：2012-10-04

  In one aspect, the invention relates to substituted N-phenylpyrimidin-2-amine analogs, derivatives thereof, and related compounds, which are useful as inhibitors of Axl kinase; synthetic methods for making the compounds; pharmaceutical compositions comprising the compounds; and methods of using the compounds and compositions for treating disorders associated with dysfunction of the Axl kinase. This abstract is intended as a scanning tool for purposes of searching in the particular art and is not intended to be limiting of the present invention.

  该发明涉及替代的N-苯基嘧啶-2-胺类似物、其衍生物和相关化合物，它们可作为Axl激酶的抑制剂；合成这些化合物的方法；包含这些化合物的药物组合物；以及使用这些化合物和组合物治疗与Axl激酶功能障碍相关的疾病的方法。本文摘要旨在作为在特定领域搜索的工具，并不意味着对本发明的限制。
• SUBSTITUTED N-PHENYLPYRIMIDIN-2-AMINE ANALOGS AS INHIBITORS OF THE AXL KINASE
  申请人：Bearss David J.

  公开号：US20120283261A1

  公开（公告）日：2012-11-08

  In one aspect, the invention relates to substituted N-phenylpyrimidin-2-amine analogs, derivatives thereof, and related compounds, which are useful as inhibitors of Axl kinase; synthetic methods for making the compounds; pharmaceutical compositions comprising the compounds; and methods of using the compounds and compositions for treating disorders associated with dysfunction of the Axl kinase. This abstract is intended as a scanning tool for purposes of searching in the particular art and is not intended to be limiting of the present invention.

  该发明涉及取代的N-苯基嘧啶-2-胺类似物、其衍生物和相关化合物，这些化合物可用作Axl激酶的抑制剂；制备这些化合物的合成方法；包含这些化合物的药物组合物；以及使用这些化合物和组合物治疗与Axl激酶功能障碍相关的疾病的方法。本摘要旨在作为特定领域搜索的扫描工具，不限制本发明。