化合物CEP37440 | 1391712-60-9

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 化合物CEP37440
• 中文别名: CEP-37440抑制剂；FAK和ALK双重抑制剂(CEP-37440)
• 英文名称: CEP-37440
• 英文别名: 2-[[5-chloro-2-[[(6S)-6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-1-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzo[7]annulen-2-yl]-amino]pyrimidin-4-yl]amino]-N-methylbenzamide；Cep-37440；2-[[5-chloro-2-[[(6S)-6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-1-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzo[7]annulen-2-yl]amino]pyrimidin-4-yl]amino]-N-methylbenzamide
• CAS: 1391712-60-9
• 化学式: C₃₀H₃₈ClN₇O₃
• 分子量: 580.13
• InChiKey: BCSHRERPHLTPEE-NRFANRHFSA-N

物化性质

• 密度：
  1.300±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMF：12mg/mL； DMSO：30mg/mL； DMSO:PBS (pH 7.2) (1:2)：0.3 mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.6
• 重原子数：
  41
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.43
• 拓扑面积：
  115
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  9

安全信息

• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302
• 储存条件：
  2-8℃

制备方法与用途

CEP-37440是一种新型的FAK和ALK双重抑制剂，其IC50值分别为2.3纳摩尔和120纳摩尔。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  化合物CEP37440 在 盐酸 作用下， 以 甲醇 、 乙醇 、 水 、 正丁醇 为溶剂， 反应 1.0h， 以94%的产率得到2-(5-chloro-2-{(S)-6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-1-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-2-ylamino}pyrimidin-4-ylamino)-N-methylbenzamide hydrochloride
  参考文献：
  名称：

  开发FAK / ALK双重抑制剂TEV-37440的工艺路线

  摘要：

  提出了一种发展到TEV-37440的可扩展途径的方法，TEV-37440是粘着斑激酶（FAK）和间变性淋巴瘤激酶（ALK）的双重抑制剂。审查了通过提名支持该目标的药物化学路线，以及支持CMC（化学，制造和控制）中支持IND（具有创新性的新药）的早期工艺化学路线。讨论了在中试工厂中进行的改进路线的识别和开发，以提供早期临床用品。有关使用新的环扩环，通过对位阻断基团策略进行选择性硝化，单锅氨基化加氢，非对映异构体盐拆分，避免危险中间体的贯穿过程步骤的详细信息，

  DOI：

  10.1021/acs.oprd.7b00070
• 作为产物：
  描述：

  1-methoxy-2-nitro-5,7,8,9-tetrahydrobenzocyclohepten-6-one 在 5%-palladium/activated carbon 、 氢气 、 三乙酰氧基硼氢化钠 、 sodium hydroxide 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 、 水 为溶剂， 反应 45.5h， 生成 化合物CEP37440
  参考文献：
  名称：

  开发FAK / ALK双重抑制剂TEV-37440的工艺路线

  摘要：

  提出了一种发展到TEV-37440的可扩展途径的方法，TEV-37440是粘着斑激酶（FAK）和间变性淋巴瘤激酶（ALK）的双重抑制剂。审查了通过提名支持该目标的药物化学路线，以及支持CMC（化学，制造和控制）中支持IND（具有创新性的新药）的早期工艺化学路线。讨论了在中试工厂中进行的改进路线的识别和开发，以提供早期临床用品。有关使用新的环扩环，通过对位阻断基团策略进行选择性硝化，单锅氨基化加氢，非对映异构体盐拆分，避免危险中间体的贯穿过程步骤的详细信息，

  DOI：

  10.1021/acs.oprd.7b00070

文献信息

• [EN] COMBINATION OF CHIMERIC ANTIGEN RECEPTOR THERAPY AND AMINO PYRIMIDINE DERIVATIVES<br/>[FR] THÉRAPIE COMBINÉE PAR RÉCEPTEUR ANTIGÉNIQUE CHIMÉRIQUE ET DÉRIVÉS D'AMINO PYRIMIDINE
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2016164580A1

  公开（公告）日：2016-10-13

  The invention provides compositions and methods for treating diseases associated with expression of CD19, e.g., by administering a recombinant T cell comprising the CD19 CAR as described herein, in combination with a BTK inhibitor, e.g., an amino pyrimidine derivative described herein. The invention also provides kits and compositions described herein.

  这项发明提供了用于治疗与CD19表达相关疾病的组合物和方法，例如，通过给予包含本文所述的CD19 CAR的重组T细胞，结合一种BTK抑制剂，例如，本文所述的氨基嘧啶衍生物。该发明还提供了本文所述的试剂盒和组合物。
• [EN] METHODS FOR PREPARING FUSED BICYCLIC 2, 4-DIAMINOPYRIMIDINE DERIVATIVES<br/>[FR] PROCÉDÉS DE PRÉPARATION DE DÉRIVÉS DE 2, 4-DIAMINOPYRIMIDINE BICYCLIQUES FUSIONNÉS
  申请人：CEPHALON INC

  公开号：WO2016105529A1

  公开（公告）日：2016-06-30

  The present disclosure is directed to improved methods useful for the preparation of, for example, 2-[[5-chloro-2-[[(6S)-6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]-l-methoxy-6,7,8,9- tetrahydro-5Hbenzo[7]annulen-2-yl]amino]pyrimidin-4-yl]amino]-N-methyl-benzamide (CEP- 37440).

  本公开涉及改进的方法，用于制备如2-[[5-氯-2-[[(6S)-6-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]-1-甲氧基-6,7,8,9-四氢-5H苯并[7]茚-2-基]氨基]嘧啶-4-基]氨基]-N-甲基苯甲酰胺（CEP-37440）等物质。
• [EN] FUSED BICYCLIC 2,4-DIAMINOPYRIMIDINE DERIVATIVES<br/>[FR] DÉRIVÉS DE 2,4-DIAMINOPYRIMIDINE BICYCLIQUES CONDENSÉS
  申请人：CEPHALON INC

  公开号：WO2015038868A1

  公开（公告）日：2015-03-19

  The present application discloses fused bicyclic compounds, having substituents as disclosed herein. These compounds demonstrate ALK and/or FAK inhibitory activity and may be used to treat disorders or conditions characterized by aberrant ALK and/or FAK activity in mammals, including humans. The present application further provides pharmaceutical compositions comprising at least one of these compounds together with at least one pharmaceutically acceptable excipient.

  本申请公开了融合的双环化合物，具有如本文所披露的取代基。这些化合物展示了ALK和/或FAK抑制活性，并可用于治疗哺乳动物，包括人类中由异常的ALK和/或FAK活性所特征的疾病或症状。本申请还提供了包含至少一种这些化合物和至少一种药用可接受的赋形剂的药物组合物。
• Discovery of Clinical Candidate CEP-37440, a Selective Inhibitor of Focal Adhesion Kinase (FAK) and Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK)
  作者：Gregory R. Ott、Mangeng Cheng、Keith S. Learn、Jason Wagner、Diane E. Gingrich、Joseph G. Lisko、Matthew Curry、Eugen F. Mesaros、Arup K. Ghose、Matthew R. Quail、Weihua Wan、Lihui Lu、Pawel Dobrzanski、Mark S. Albom、Thelma S. Angeles、Kevin Wells-Knecht、Zeqi Huang、Lisa D. Aimone、Elizabeth Bruckheimer、Nathan Anderson、Jay Friedman、Sandra V. Fernandez、Mark A. Ator、Bruce A. Ruggeri、Bruce D. Dorsey

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.6b00487

  日期：2016.8.25

  structurally related to anaplastic lymphoma kinase (ALK) inhibitor 1 were optimized for metabolic stability. The results from this endeavor not only led to improved metabolic stability, pharmacokinetic parameters, and in vitro activity against clinically derived resistance mutations but also led to the incorporation of activity for focal adhesion kinase (FAK). FAK activation, via amplification and/or

  在结构上与间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂1有关的类似物已针对代谢稳定性进行了优化。该努力的结果不仅导致改善的代谢稳定性，药代动力学参数以及针对临床衍生的耐药性突变的体外活性，而且还导致了对粘着斑激酶（FAK）活性的吸收。通过扩增和/或过度表达，FAK活化是多发性实体瘤和转移的特征。本文报道了临床阶段双FAK / ALK抑制剂27b的发现，包括SAR，体外/体内药理学和药代动力学的细节。
• METHODS FOR PREPARING FUSED BICYCLIC 2, 4-DIAMINOPYRIMIDINE DERIVATIVES
  申请人：CEPHALON, INC.

  公开号：US20170369451A1

  公开（公告）日：2017-12-28

  The present disclosure is directed to improved methods useful for the preparation of, for example, 2-[[5-chloro-2-[[(6S)-6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-1-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5Hbenzo[7]annulen-2-yl]amino]pyrimidin-4-yl]amino]-N-methyl-benzamide (CEP-37440).

  本公开涉及改进的方法，用于制备例如2-[[5-氯-2-[[(6S)-6-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]-1-甲氧基-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]芘-2-基]氨基]嘧啶-4-基]氨基]-N-甲基苯甲酰胺（CEP-37440）。