莪术醇.姜黄醇 | 945595-80-2

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 细胞周期(Cell Cycle)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪类
• 中文名称: 莪术醇.姜黄醇
• 中文别名: N-[4-[[3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基]氧基]苯基]-4-(4-甲基-2-噻吩基)-1-酞嗪胺
• 英文名称: AMG 900
• 英文别名: N-(4-((3-(2-amino-4-pyrimidinyl)-2-pyridinyl)oxy)phenyl)-4-(4-methyl-2-thienyl)-1-phthalazinamine；N-(4-(3-(2-aminopyrimidin-4-yl)pyridin-2-yloxy)phenyl)-4-(4-methylthiophen-2-yl)phthalazin-1-amine；N-[4-[3-(2-aminopyrimidin-4-yl)pyridin-2-yl]oxyphenyl]-4-(4-methylthiophen-2-yl)phthalazin-1-amine
• CAS: 945595-80-2
• 化学式: C₂₈H₂₁N₇OS
• 分子量: 503.587
• InChiKey: IVUGFMLRJOCGAS-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  778.7±70.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.380
• 溶解度：
  DMSO 中≥25.2 mg/mL；不溶于水；不溶于乙醇

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.1
• 重原子数：
  37
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.04
• 拓扑面积：
  140
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  9

安全信息

• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

生物活性

AMG-900是一种有效的、高选择性的pan-Aurora激酶抑制剂，作用于Aurora A/B/C，IC50分别为5 nM/4 nM/1 nM。与p38α、Tyk2、JNK2、Met和Tie2相比，其对Aurora激酶的选择性高10倍以上。Phase 1临床试验。

体外研究

AMG 900是一种新型ATP竞争性氨基酞嗪小分子aurora激酶抑制剂。在HeLa细胞中，AMG 900抑制了aurora-A和B的自身磷酸化，并降低了aurora-B近端底物（组蛋白H3 Ser）的磷酸化水平。肿瘤细胞对AMG 900治疗的主要反应是使细胞分裂中止，但不延长有丝分裂停滞期，最终导致细胞死亡。

此外，AMG 900在低纳摩尔浓度下（大约2-3 nM），能够抑制26种肿瘤细胞系的增殖，包括对有丝分裂药物paclitaxel和其它aurora激酶抑制剂(AZD1152、MK-0457、PHA-739358)具有抗性的细胞系。此外，AMG 900还对携带aurora-B突变（W221L）的AZD1152耐药HCT116变异细胞系表现出活性。

体内研究

口服给药AMG 900能够剂量依赖性地阻断组蛋白H3的磷酸化，并显著抑制HCT116肿瘤异种移植物的生长。AMG 900在多种异种移植模型中表现出广泛的有效性，包括三种多重耐药异种移植模型，代表了五种不同的肿瘤类型。

AMG 900具有较低到适度的清除率和较小的分布容积。其末端半衰期范围为0.6至2.4小时。在禁食动物体内，AMG 900能够良好吸收，口服生物利用度介于31%至107%之间。食物摄取会影响AMG 900口服吸收的速率和程度。

靶点

目标	值
Aurora C (细胞外)	1 nM
Aurora B (细胞外)	4 nM
Aurora A (细胞外)	5 nM
p38α (细胞外)	53 nM

总结

AMG-900是一种高效、高选择性的pan-Aurora激酶抑制剂，具有广泛的体内外抗癌活性。其PK特性在临床前研究中表现出良好的性能，并预计在人体内具有低清除率。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  莪术醇.姜黄醇 在 硫酸 作用下， 以 二甲基亚砜 、 异丙醇 为溶剂， 反应 3.25h， 以69 mg的产率得到N-(4-((3-(2-amino-4-pyrimidinyl)-2-pyridinyl)oxy)phenyl)-4-(4-methyl-2-thienyl)-1-phthalazinamine sulfate salt
  参考文献：
  名称：

  [EN] CRYSTALLINE FORMS OF N-(4-((3-(2-AMINO-4-PYRIMIDINYL) - 2-PYRIDINYL)OXY)PHENYL)-4-(4-METHYL-2-THIENYL)-1 -PHTHALAZINAMINE PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS AND USES THEREOF
  [FR] FORMES CRISTALLINES DE SELS PHARMACEUTIQUEMENT ACCEPTABLES DE LA N-(4-((3-(2-AMINO-4-PYRIMIDINYL)-2-PYRIDINYL)OXY)PHÉNYL)-4-(4-MÉTHYL-2-THIÉNYL)-1-PHTALAZINAMINE ET LEURS UTILISATIONS

  摘要：

  本发明涉及药用可接受盐的晶型和共晶型形式，该盐为化合物N-(4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-4-(4-甲基-2-噻吩基)-1-鞣酸苄胺（AMG 900），以及包括所述晶型和共晶型形式的药物组合物。该发明还提供了利用这些晶型和组合物治疗癌症的用途，包括各种固体肿瘤和血液癌症，包括骨髓瘤和白血病。

  公开号：

  WO2015084649A1
• 作为产物：
  描述：

  3-甲基噻吩 在 2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl heptanoate 、 异丙基氯化镁 、 肼 、 三氯氧磷 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醇 、 水 、 二甲基亚砜 、 乙腈 为溶剂， 反应 43.0h， 生成 莪术醇.姜黄醇
  参考文献：
  名称：

  [EN] CRYSTALLINE FORMS OF N-(4-((3-(2-AMINO-4-PYRIMIDINYL) - 2-PYRIDINYL)OXY)PHENYL)-4-(4-METHYL-2-THIENYL)-1 -PHTHALAZINAMINE PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS AND USES THEREOF
  [FR] FORMES CRISTALLINES DE SELS PHARMACEUTIQUEMENT ACCEPTABLES DE LA N-(4-((3-(2-AMINO-4-PYRIMIDINYL)-2-PYRIDINYL)OXY)PHÉNYL)-4-(4-MÉTHYL-2-THIÉNYL)-1-PHTALAZINAMINE ET LEURS UTILISATIONS

  摘要：

  本发明涉及药用可接受盐的晶型和共晶型形式，该盐为化合物N-(4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-4-(4-甲基-2-噻吩基)-1-鞣酸苄胺（AMG 900），以及包括所述晶型和共晶型形式的药物组合物。该发明还提供了利用这些晶型和组合物治疗癌症的用途，包括各种固体肿瘤和血液癌症，包括骨髓瘤和白血病。

  公开号：

  WO2015084649A1

文献信息

• Use of AMG 900 for the Treatment of Cancer
  申请人：AMGEN INC.

  公开号：US20130323198A1

  公开（公告）日：2013-12-05

  The present invention relates to methods of using AMG 900, a small molecule pan aurora kinase inhibitor, for the treatment of cancer, including solid tumors, hematologically derived tumors and the like. The invention further provides pharmaceutical compositions, dosage ranges and treatment regimens for administering AMG 900 to treat cancer.

  本发明涉及使用AMG 900这种小分子泛极光激酶抑制剂治疗癌症的方法，包括固体肿瘤、血液来源肿瘤等。该发明还提供了用于给予AMG 900治疗癌症的药物组合物、剂量范围和治疗方案。
• FUSED TRICYCLIC DUAL INHIBITORS OF CDK 4/6 AND FLT3
  申请人：Chen Xiaoqi

  公开号：US20120244110A1

  公开（公告）日：2012-09-27

  Compounds of Formula I are useful inhibitors of CDK 4, CDK6, and FLT3. Such compounds are useful in treating cancer and various other disease conditions. Compounds of Formula I have the following structure: where R 1 is a group of Formula IA, Formula IB, Formula IC, or Formula ID and the definitions of the other variables are provided herein.

  Formula I的化合物是CDK 4、CDK6和FLT3的有效抑制剂。这些化合物在治疗癌症和其他各种疾病条件方面非常有用。Formula I的化合物具有以下结构：其中R1是Formula IA、Formula IB、Formula IC或Formula ID的一个基团，其他变量的定义在此处提供。
• Aurora kinase modulators and method of use
  申请人：Cee J. Victor

  公开号：US20070185111A1

  公开（公告）日：2007-08-09

  The present invention relates to chemical compounds having a general formula I wherein A 1 , A 2 , C 1 , C 2 , D, L 1 , L 2 , Z and R 1 - are defined herein, and synthetic intermediates, which are capable of modulating various protein kinase receptor enzymes and, thereby, influencing various disease states and conditions related to the activities of such kinases. For example, the compounds are capable of modulating Aurora kinase thereby influencing the process of cell cycle and cell proliferation to treat cancer and cancer-related diseases. The invention also includes pharmaceutical compositions, including the compounds, and methods of treating disease states related to the activity of Aurora kinase.

  本发明涉及具有一般式I的化合物，其中A1、A2、C1、C2、D、L1、L2、Z和R1-在此定义，并且具有调节各种蛋白激酶受体酶的能力，从而影响与这些激酶活动相关的各种疾病状态和病况。例如，这些化合物能够调节枢纽激酶，从而影响细胞周期和细胞增殖过程，用于治疗癌症和癌症相关疾病。该发明还包括含有这些化合物的药物组合物，以及治疗与枢纽激酶活性相关的疾病状态的方法。
• CRYSTALLINE FORMS OF N-(4-((3-(2-AMINO-4-PYRIMIDINYL)-2-PYRIDINYL)OXY)PHENYL)-4-(4-METHYL -2-THIENYL)-1-PHTHALAZINAMINE SALTS AND USES THEREOF
  申请人：AMGEN INC.

  公开号：US20160304504A1

  公开（公告）日：2016-10-20

  The present invention relates to crystalline forms and co-crystal forms of pharmaceutically acceptable salts of the compound, N-(4-((3-(2-amino-4-pyrimidinyl)-2-pyridinyl)oxy)phenyl)-4-(4-methyl-2-thienyl)-1-phthalazinamine (AMG 900, and pharmaceutical compositions comprising said crystalline and co-crystal forms thereof. The invention further provides uses of the crystalline forms and compositions, to treat cancer, including various types of solid tumors and hematologic cancer including myeloma and leukemia.

  本发明涉及药物可接受盐的晶体形式和共晶形式，该药物为N-(4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-4-(4-甲基-2-噻吩基)-1-酞嗪胺（AMG 900），以及包含该晶体和共晶形式的药物组合物。本发明进一步提供了所述晶体形式和组合物的用途，用于治疗癌症，包括各种实体瘤和血液系统肿瘤，包括骨髓瘤和白血病。
• [EN] FUSED TRICYCLIC DUAL INHIBITORS OF CDK 4/6 AND FLT3<br/>[FR] DOUBLES INHIBITEURS TRICYCLIQUES FUSIONNÉS DE CDK 4/6 ET DE FLT3
  申请人：AMGEN INC

  公开号：WO2012129344A1

  公开（公告）日：2012-09-27

  Compounds of Formula (I) are useful inhibitors of CDK 4, CDK6, and FLT3. Such compounds are useful in treating cancer and various other disease conditions. Compounds of Formula (I) have the following structure: where R1 is a group of Formula (IA), Formula (IB), Formula (IC), or Formula (ID) and the definitions of the other variables are provided herein.

  式(I)的化合物是CDK4、CDK6和FLT3的有用抑制剂。这样的化合物在治疗癌症和各种其他疾病状况方面是有用的。式(I)的化合物具有以下结构：其中R1是Formula(IA)、Formula(IB)、Formula(IC)或Formula(ID)的一组，其他变量的定义在此处提供。