AF-219或MK-7264 | 1015787-98-0

• 物质功能分类: 生物 - 生物化学试剂 - 拮抗剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氧化合物
• 中文名称: AF-219或MK-7264
• 中文别名: 吉法匹生；化合物GEFAPIXANT；AF-219
• 英文名称: gefapixant
• 英文别名: 5-(2,4-diaminopyrimidin-5-yloxy)-4-isopropyl-2-methoxybenzenesulfonamide；AF-219；MK-7264；5-(2,4-diaminopyrimidin-5-yl)oxy-2-methoxy-4-propan-2-ylbenzenesulfonamide
• CAS: 1015787-98-0
• 化学式: C₁₄H₁₉N₅O₄S
• 分子量: 353.402
• InChiKey: HLWURFKMDLAKOD-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  606.3±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.391±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO：38.0（最大浓度 mg/mL）；107.53（最大浓度 mM）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.7
• 重原子数：
  24
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.29
• 拓扑面积：
  165
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  9

安全信息

• 储存条件：
  2-8℃

制备方法与用途

功效作用

吉法匹生是一种选择性P2X3受体拮抗剂，通过口服给药。在炎症条件下，ATP从呼吸道黏膜细胞释放并与P2X3受体结合，激活迷走神经C并引发咳嗽反应。吉法匹生可以通过拮抗P2X3来阻断ATP信号传导，抑制感觉神经的激活，从而缓解咳嗽。

该药物由罗氏公司原研，于2009年将开发权益授予Afferent。2016年，默沙东通过收购Afferent获得了吉法匹生。2022年1月20日，默沙东的柠檬酸盐吉法匹生片（リフヌア錠®/Lyfnua®）在日本获批，用于治疗难治性慢性咳嗽。

目前，吉法匹生还在针对骨关节炎、间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合征、特发性肺纤维化和乙酰甲胆碱高反应性哮喘等4种适应症进行开发。

生物活性

Gefapixant（AF-219, MK-7264, R1646, RG-1646, RO 4926219）是一种口服的人源P2X3受体小分子拮抗剂。它对重组hP2X3同三聚体和hP2X2/3异三聚体的IC50分别为约30 nM和100-250 nM。Gefapixant具有治疗顽固性和不明原因慢性咳嗽的潜力。

靶点

Target	Value
hP2X3 (Cell-free assay)	30 nM
hP2X2/3 (Cell-free assay)	100-250 nM

生产方法

默沙东应用绿色化学技术合成了吉法匹生柠檬酸盐（Gefapixant Citrate），开发出一种绿色、可持续的商业生产工艺，商品原料的PMI为88，比最初的工艺提高了4倍多。这一过程中的关键创新包括：(1) 两步法高效合成甲氧基苯酚；(2) 混合流动间歇法合成二氨基嘧啶的新工艺；(3) 简化的磺酰胺直接合成工艺；(4) 新颖而稳定的盐复分解方法，以高生产率保证盐形态的专一性。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  AF-219或MK-7264 在 2-均三甲苯基-2,5,6,7-四氢吡咯并[2,1-C][1,2,4]三唑-4-鎓氯化物 、 potassium carbonate 、 苯甲醛 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 反应 18.0h， 生成 C₁₄H₁₇N₄O₄S^(1-)*K⁽¹⁺⁾
  参考文献：
  名称：

  NHC 催化的伯磺酰胺脱氨基：后期功能化的平台

  摘要：

  在此，我们描述了一种将初级磺胺类药物温和、后期转化为其他几个官能团的方法的开发和应用。这些反应通过磺酰胺的初始还原脱氨基作用发生，通过 NHC 催化的瞬时形成的 N-磺酰亚胺反应生成亚磺酸盐。这里描述的方法几乎可以容忍所有常见的官能团，例如几种复杂药物化合物的后期衍生化。基于含磺酰胺药物和构建块的流行，我们开发了一种方法，使磺酰胺能够用作合成化学的多功能合成手柄。

  DOI：

  10.1021/jacs.8b11800
• 作为产物：
  描述：

  5-(2,4-diamino-pyrimidin-5-yloxy)-4-isopropyl-2-methoxy-benzenesulfonyl chloride 在 氨 、 盐酸 、 水 作用下， 以 环丁砜 、 甲醇 、 乙醇 、 水 为溶剂， 反应 18.0h， 生成 AF-219或MK-7264
  参考文献：
  名称：

  Process for synthesis of phenoxy diaminopyrimidine derivatives

  摘要：

  一种制备化合物的方法，其化学式为kor或其盐或溶剂合物，其中R1如本文所定义，该方法包括处理化合物的方法，其化学式为jor或其盐或溶剂合物，使用氨来形成化合物的方法。

  公开号：

  US20080086004A1

文献信息

• [EN] NOVEL PROCESS FOR SYNTHESIS OF A PHENOXY DIAMINOPYRIMIDINE COMPOUND<br/>[FR] NOUVEAU PROCÉDÉ DE SYNTHÈSE D'UN COMPOSÉ PHÉNOXY DIAMINOPYRIMIDINE
  申请人：MERCK SHARP & DOHME

  公开号：WO2019209607A1

  公开（公告）日：2019-10-31

  Disclosed herein is a novel process for preparing Compound A free base, 5-((2,4-diaminopyrimidin-5-yl)oxy)-4-isopropyl-2-methoxybenzenesulfonamide, and a citrate salt of Compound A with simplified chemistry and a high overall yield: Compound A. In one embodiment, the overall yield from the starting material 2-isopropylphenol to Compound A citrate salt is greater than 50%. In another embodiment, the overall yield is greater than 60%. Also disclosed herein are novel salts and solvates of Compound A.

  本文披露了一种制备化合物A游离碱，即5-((2,4-二氨基嘧啶-5-基)氧基)-4-异丙基-2-甲氧基苯磺酰胺，以及化合物A柠檬酸盐的新工艺，具有简化的化学过程和高总产率：化合物A。在一种实施例中，从起始物质2-异丙基苯酚到化合物A柠檬酸盐的总产率大于50%。在另一种实施例中，总产率大于60%。本文还披露了化合物A的新盐和溶剂化合物。
• Development of a Green and Sustainable Manufacturing Process for Gefapixant Citrate (MK-7264). Part 6: Development of an Improved Commercial Salt Formation Process
  作者：Kevin M. Maloney、Si-Wei Zhang、Anne E. Mohan、Alfred Y. Lee、Patrick Larpent、Hong Ren、Guy R. Humphrey、Richard Desmond、Michael DiBenedetto、Wenjun Liu、Ivan H. Lee、Eric Sirota、Michael J. Di Maso、Embarek Alwedi、Siqing Song、Hsieh Yao D. Chang

  DOI：10.1021/acs.oprd.0c00260

  日期：2020.11.20

  The development of a sustainable commercial salt formation process for gefapixant citrate (MK-7264), an investigational new P2X3 antagonist for the treatment of chronic cough, is described. Due to the low solubility of the gefapixant free base, the first-generation process for citrate salt formation was a slurry-to-slurry process with poor quality control, wherein impurities were not well rejected

  描述了柠檬酸吉法匹沙星（MK-7264）（一种用于研究慢性咳嗽的新型P2X3拮抗剂）的可持续商业盐形成工艺的开发。由于gefapixant游离碱的溶解度低，形成柠檬酸盐的第一代工艺是质量控制较差的浆液工艺，其中杂质不能很好地被排斥，未反应的游离碱经常残留在生产的柠檬酸盐中。克服了这些不足，从均相溶液中控制结晶的发展因溶解度限制和令人生畏的固态形态而变得复杂。在此，我们报告了针对此问题的新颖解决方案，其中游离碱被瞬时转化为高度溶解的乙醇酸盐，从而能够完全溶解，通过盐复分解，高产率地产生最终柠檬酸盐的直接结晶。通过在乙醇酸盐上进行全面的多晶型物筛选，并证明其与所需柠檬酸盐相比的亚稳定性，可以确保可靠的结晶控制。此外，通过彻底了解其稳定性区域，发现了与柠檬酸盐有关的与工艺相关的溶剂化物，并使其降低了风险。利用该信息，利用盐复分解共进料工艺可以实现具有稳健的晶型和纯度控制的第二代工艺成盐，与第一代
• [EN] CRYSTALLINE SALTS AND POLYMORPHS OF A P2X3 ANTAGONIST<br/>[FR] SELS CRISTALLINS ET POLYMORPHES D'UN ANTAGONISTE DE P2X3
  申请人：AFFERENT PHARMACEUTICALS INC

  公开号：WO2018118668A1

  公开（公告）日：2018-06-28

  Provided are novel salts and polymorphs of 5-(2,4-diamino-pyrimidin-5-yloxy)-4-isopropyl-2-methoxy-benzenesulfonamide, which are potentially useful for modulating a condition mediated by a P2X3 or P2X2/3 receptor. Also provided are pharmaceutical formulations and methods of administration and dosing of these salts and polymorphs to subjects in need thereof.

  提供了5-(2,4-二氨基嘧啶-5-氧基)-4-异丙基-2-甲氧基苯磺酰胺的新型盐和多型体，这些化合物可能对通过P2X3或P2X2/3受体介导的疾病起调节作用。还提供了这些盐和多型体的药物配方、给药方法和剂量方法，用于治疗需要的受试者。
• Diaminopyrimidines as P2X3 and P2X2/3 antagonists
  申请人：Broka Allen Chris

  公开号：US20050209260A1

  公开（公告）日：2005-09-22

  Compounds and methods for treating diseases mediated by a P2X 3 and/or a P2X 2/3 receptor antagonist, the methods comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of a compound of formula (I): or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or prodrug thereof, wherein D, X, Y, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are as defined herein.

  用于治疗由P2X3和/或P2X2/3受体拮抗剂介导的疾病的治疗化合物和方法，该方法包括向有需要的受试者施用有效量的式I化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中D、X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如本文所定义。
• Methods of using diaminopyrimidine P2X3 and P2X2/3 receptor modulators for treatment of respiratory and gastrointestinal diseases
  申请人：Broka Allen Chris

  公开号：US20070049609A1

  公开（公告）日：2007-03-01

  Methods for treating respiratory and gastrointestinal diseases mediated by a P2X 3 and/or a P2X 2/3 receptor antagonist, the methods comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of a compound of formula (I): or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein D, X, Y, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are as defined herein.

  用于治疗由P2X3和/或P2X2/3受体拮抗剂介导的呼吸系统和胃肠道疾病的方法，包括向有此需要的受试者施用有效量的式(I)化合物：或其药学上可接受的盐，其中D、X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如本文所定义。