AG 14361; 2-[4-[(二甲基氨基)甲基]苯基]-5,6-二氢咪唑并[4,5,1-jk][1,4]苯并二氮杂卓-7(4H)-酮 | 328543-09-5

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - DNA损伤(DNA Damage)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并咪唑类
• 中文名称: AG 14361; 2-[4-[(二甲基氨基)甲基]苯基]-5,6-二氢咪唑并[4,5,1-jk][1,4]苯并二氮杂卓-7(4H)-酮
• 中文别名: 2-[4-[(二甲基氨基)甲基]苯基]-5,6-二氢咪唑并[4,5,1-JK][1,4]苯并二氮杂卓-7(4H)-酮；化合物AG14361；AG14361;2-[4-[(二甲基氨基)甲基]苯基]-5,6-二氢咪唑并[4,5,1-jk][1,4]苯并二氮杂卓-7(4H)-酮
• 英文名称: AG14361
• 英文别名: 2-[4-[(dimethylamino)methyl]phenyl]-5,6-dihydro-imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7(4H)-one；2-[4-[(dimethylamino)methyl]phenyl]-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7(4H)-one；2-{4-[(dimethylamino)methyl]phenyl}-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7(4H)-one；AG‐14361；AG-14361；1-(4-dimethylaminomethyl-phenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulen-6-one；Imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7(4H)-one, 2-[4-[(dimethylamino)methyl]phenyl]-5,6-dihydro-；2-[4-[(dimethylamino)methyl]phenyl]-1,3,10-triazatricyclo[6.4.1.04,13]trideca-2,4,6,8(13)-tetraen-9-one
• CAS: 328543-09-5
• 化学式: C₁₉H₂₀N₄O
• 分子量: 320.394
• InChiKey: SEKJSSBJKFLZIT-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 密度：
  1.27
• 溶解度：
  不溶于水；温和加热和超声波下，乙醇中≥10.14 mg/mL； DMSO 中≥16 mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.9
• 重原子数：
  24
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.26
• 拓扑面积：
  50.2
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  3

制备方法与用途

生物活性 AG-14361是一种有效的PARP1抑制剂，Ki值低于5 nM，比苯甲酰胺作用至少强1000倍。在体外研究中，AG14361比Benzamides至少有效1×10³倍。

体外研究

• AG14361在透性化SW620细胞和完整SW620细胞中的IC50值分别为29 nM 和14 nM。
• 结合到鸡PARP-1催化结构域的晶体分析显示，AG14361三环环系统位于氨基酸残基Trp861、His862、Gly863、Tyr896、Phe897、Ala898、Lys903、Ser904、Tyr907和Glu988组成的“口袋”中。
• AG14361与Ser904和Gly863形成重要氢键，与Eun988形成水介导的氢键。

AG14361诱导生长抑制并非由于PARP-1相关效果，在低于GI50浓度(≤1 μM)时也能观察到最大PARP-1抑制效果。0.4 μM AG14361不影响癌细胞基因表达或生长，但提高Temozolomide和Topotecan的抗增殖活性，并在LoVo细胞中抑制γ辐射损伤恢复达73%。此外，0.4 μM AG14361不会显著改变基因表达。处理A549细胞17小时后，不会改变6800种基因表达。因此，在低浓度下，AG14361的细胞作用效果是特异性抑制PARP-1。

处于更高抑制生长的浓度时，AG14361会影响基因表达，但这种影响与PARP-1受抑制无关，因为在PARP^-/-和PARP-1^+/+细胞中，细胞增殖一样受影响。AG14361快速吸收进入血流，分布到肿瘤和肝脏中，在大脑中检测到低浓度。组织-血药浓度比显示，AG14361保留在肿瘤组织中，随着时间的推移，在两种移植瘤模型中，体内抑制PARP-1活性所需的肿瘤浓度过剩（2小时≥15 μM）。AG14361增强Temozolomide活性，作用于全部MMR熟练细胞(1.5-3.3倍)的活性，但更有效作用于MMR缺陷细胞(增强3.7-5.2倍)，克服Temozolomide耐药性。相比之下，Benzylguanine仅提高Temozolomide对MMR熟练细胞的活性。

体内研究 AG14361处理携带LoVo移植瘤的小鼠后进行统计学辐射，显著提高放射疗法敏感性。作用于移植瘤，统计学上显著提高血流，可能促进药物输送到移植瘤。在体内，AG14361按无毒剂量处理，提高Irinotecan、x射线照射和Temozolomide诱导的LoVo移植瘤生长延迟2到3倍。药效学实验检测显示，10 mg/kg剂量腹腔注射SW620移植瘤至少4小时后，75%以上PARP-1活性受抑制。

靶点

Target	Value
PARP1 (Cell-free assay)	<5 nM(Ki)

AG14361是第一个高效的PARP-1抑制剂，具有选择性和体内活性，增强化疗和放射治疗人类癌症。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  2-溴-3-硝基苯甲酸甲酯 在 palladium on activated charcoal 盐酸 、 硫酸 、 氢气 、 sodium cyanoborohydride 、 sodium hydrogensulfite 、 溶剂黄146 、 zinc(II) chloride 作用下， 以 甲醇 、 乙醇 、 N,N-二甲基乙酰胺 、 水 、 乙酸乙酯 为溶剂， 100.0 ℃ 、344.75 kPa 条件下， 反应 11.5h， 生成 AG 14361; 2-[4-[(二甲基氨基)甲基]苯基]-5,6-二氢咪唑并[4,5,1-jk][1,4]苯并二氮杂卓-7(4H)-酮
  参考文献：
  名称：

  Tricyclic Benzimidazoles as Potent Poly(ADP-ribose) Polymerase-1 Inhibitors

  摘要：

  Novel tricyclic benzimidazole carboxamide poly(ADP-ribose) polymerase-1 (PARP-1) inhibitors have been synthesized. Several compounds were found to be powerful chemopotentiators of temozolomide and topotecan in both A549 and LoVo cell lines. In vitro inhibition of PARP-1 was confirmed by direct measurement of NAD(+) depletion and ADPribose polymer formation caused by chemically induced DNA damage.

  DOI：

  10.1021/jm0255769

文献信息

• Tricyclic inhibitors of poly(ADP-ribose) polymerases
  申请人：Agouron Pharmaceuticals, Inc.

  公开号：US06548494B1

  公开（公告）日：2003-04-15

  Compounds of the formula shown below are poly(ADP-ribosyl)transferase inhibitors: Such compounds are useful as therapeutics in treating cancers and in ameliorating the effects of stroke, head trauma, and neurodegenerative disease.

  以下化学式显示的化合物是聚(ADP-核糖基)转移酶抑制剂：这些化合物在治疗癌症和改善中风、头部创伤和神经退行性疾病的疗效方面非常有用。
• THERAPEUTIC KINASE MODULATORS
  申请人：PIERRE Fabrice

  公开号：US20090093465A1

  公开（公告）日：2009-04-09

  The invention relates in part to molecules having certain biological activities that include, but are not limited to, inhibiting cell proliferation, and modulating protein kinase activity. Molecules of the invention can modulate casein kinase (CK) activity. The invention also relates in part to methods for using such molecules.

  该发明涉及部分具有特定生物活性的分子，包括但不限于抑制细胞增殖和调节蛋白激酶活性。该发明的分子可以调节酪蛋白激酶（CK）活性。该发明还涉及使用这些分子的方法。
• CRYSTALLINE FORMS OF QUINOLONE ANALOGS AND THEIR SALTS
  申请人：Senhwa Biosciences, Inc.

  公开号：US20170166590A1

  公开（公告）日：2017-06-15

  The present invention includes crystalline forms of 2-(4-Methyl-[1,4]diazepan-1-yl)-5-oxo-5H-7-thia-1,11b-diaza-benzo[c]fluorene-6-carboxylic acid (5-methyl-pyrazin-2-ylmethyl)-amide and crystalline forms of salts and/or solvates of 2-(4-Methyl-[1,4]diazepan-1-yl)-5-oxo-5H-7-thia-1,11b-diaza-benzo[c]fluorene-6-carboxylic acid (5-methyl-pyrazin-2-ylmethyl)-amide. Furthermore, the present invention provides compositions comprising the crystalline forms and therapeutic use of the crystalline forms and the compositions thereof.

  本发明包括2-(4-甲基-[1,4]二氮杂环己烷-1-基)-5-氧代-5H-7-硫-1,11b-二氮杂苯并[c]芴-6-羧酸（5-甲基吡嗪-2-基甲基）-酰胺的结晶形式，以及2-(4-甲基-[1,4]二氮杂环己烷-1-基)-5-氧代-5H-7-硫-1,11b-二氮杂苯并[c]芴-6-羧酸（5-甲基吡嗪-2-基甲基）-酰胺的盐和/或溶剂结晶形式。此外，本发明提供包含这些结晶形式以及其组合物的组合物，并提供这些结晶形式及其组合物的治疗用途。
• CRYSTALLINE FORMS OF QUINOLINE ANALOGS AND SALTS THEREOF, COMPOSITIONS, AND THEIR METHODS FOR USE
  申请人：Senhwa Biosciences, Inc.

  公开号：US20210046082A1

  公开（公告）日：2021-02-18

  The present invention includes crystalline forms of 2-(4-Methyl-[1,4]diazepan-1-yl)-5-oxo-5H-7-thia-1,11b-diaza-benzo[c]fluorene-6-carboxylic acid (5-methyl-pyrazin-2-ylmethyl)-amide (Compound I). Furthermore, the present invention provides compositions comprising the crystalline forms and therapeutic use of the crystalline forms and the compositions thereof.

  本发明涉及2-(4-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5H-7-硫-1,11b-二氮杂苯并[c]芴-6-羧酸(5-甲基吡嗪-2-基甲基)-酰胺(化合物I)的晶体形式。此外，本发明提供了包含这些晶体形式的组合物以及这些晶体形式和组合物的治疗用途。
• TETRACYCLIC COMPOUNDS AND THEIR SALTS, COMPOSITIONS, AND METHODS FOR THEIR USE
  申请人：Senhwa Biosciences, Inc.

  公开号：US20210046071A1

  公开（公告）日：2021-02-18

  The present invention includes 2-(4-Methyl-[1,4]diazepan-1-yl)-5-oxo-5H-7-thia-1,11b-diaza-benzo[c]fluorene-6-carboxylic acid (5-methyl-pyrazin-2-ylmethyl)-amide (Compound I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in treating cancer with PALB2 mutation and/or BRCA2 mutation.

  本发明涵盖2-(4-甲基-[1,4]二氮杂环己烷-1-基)-5-氧代-5H-7-硫-1,11b-二氮杂苯并[c]荧芒-6-羧酸(5-甲基吡嗪-2-基甲基)-酰胺(化合物I)或其药学上可接受的盐，用于治疗PALB2突变和/或BRCA2突变引起的癌症。