3-(4-氯代丁基)-5-氰基吲哚 | 143612-79-7

• 物质功能分类: 医药中间体 - 原料药中间体
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 中文名称: 3-(4-氯代丁基)-5-氰基吲哚
• 中文别名: 3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚；3-（4-氯代丁基）-5-氰基吲哚；维拉唑酮中间体；3-(4-氯丁/)-1H-吲哚-5-碳腈；维拉唑酮中间体8；维拉佐酮中间体；3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈；3-(4-氯化丁基)-5-氰基吲哚
• 英文名称: 3-(4-chlorobutyl)-5-cyanoindole
• 英文别名: 3-(4-chlorobutyl)-1H-indole-5-carbonitrile；3-(4-chlorobutyl)indole-5-carbonitrile；5-cyano-3(4-chlorobutyl)indole
• CAS: 143612-79-7
• 化学式: C₁₃H₁₃ClN₂
• 分子量: 232.713
• InChiKey: NJJWMEJWFYRORL-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  99-100℃
• 沸点：
  448.1±35.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.22
• 溶解度：
  氯仿（微溶），乙酸乙酯（微溶）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.5
• 重原子数：
  16
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.31
• 拓扑面积：
  39.6
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  1

安全信息

• 海关编码：
  2933990090
• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302
• 储存条件：
  室温

制备方法与用途

3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚 用途

3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚被用于制备变构IGF-1R抑制剂，并作为双5-HT1A受体激动剂和5-羟色胺再摄取抑制剂的反应物。

合成方法

该化合物可通过以下步骤合成：首先，以5-氰基吲哚为原料与4-氯丁酰氯进行酰化反应，在二氯甲烷中并以二氯化异丁基铝为催化剂，得到氯丁酰基取代的5-氰基吲哚（收率82%）。随后，在同样条件下使用硼氢化钠还原剂，成功合成了目标化合物3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚。

应用

3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚作为维拉佐酮合成的关键中间体，主要用于合成维拉佐酮。具体方法如通过以3-(4-氯丁基)-1H-吲哚-5-氰基为关键中间体制备盐酸维拉佐酮。

概述

抑郁症是一种常见的精神疾病，其临床症状包括心境低落、睡眠不安、思维迟缓、兴趣减退和食欲不振等。据世界卫生组织2012年10月9日的报告，全球约有3.5亿人患有不同程度的抑郁症，每年约有三分之一的自杀者伴有抑郁症状。这表明抑郁症已成为亟待关注的社会公共卫生问题。

尽管病因尚未完全明朗，但一般认为由心理和生物（包括神经递质失衡、遗传因素等）两方面共同引起。由于不同的发病机理导致治疗手段有所不同，总体来看分为药物治疗与非药物治疗两大类。对于因心理问题引起的症状可通过心理咨询、行为疗法、艺术疗法等多种非药物方式进行缓解；而对于由神经递质失调或遗传因素引起的抑郁症，则需要借助相应的药物进行治疗，目前主要以西药为主导。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  3-(4-氯代丁基)-5-氰基吲哚 在 2-氯-1-甲基吡啶碘化物 、 氨 、 potassium carbonate 、 三乙胺 、 potassium hydroxide 作用下， 以 甲醇 、 乙腈 为溶剂， 生成 维拉佐酮
  参考文献：
  名称：

  开发用于大规模制备维拉佐酮的稳健且可扩展的工艺

  摘要：

  开发了一种稳健且可扩展的维拉佐酮合成方法，以避免在酒精条件下形成源自 N-去甲苯基化反应的杂质。在我们的研究中，这些杂质，潜在的基因毒性甲苯磺酸烷基酯和不合格的吲哚 N-烷基化维拉佐酮，被确定为从未报告过的工艺杂质。通过调整官能团的转变，该过程成功地防止了甲苯磺酰基遇到任何醇盐，这将不可避免地导致甲苯磺酸烷基酯和吲哚N-烷基化维拉佐酮副产物的产生。此外，该制造工艺也已在千克规模上进行了演示，可生产 1.05 千克盐酸维拉佐酮，总产率为 71%（以 5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸乙酯盐酸盐计算）7·盐酸）。产品HPLC检测纯度>99.5%，任何单一杂质<0.1% HPLC面积百分比。未检测到吲哚 N-烷基化维拉佐酮，产率比之前的 Friedel-Crafts 酰化途径高 10%。

  DOI：

  10.1021/acs.oprd.2c00206
• 作为产物：
  描述：

  6-氯-1-己醇 在 2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物 、 磷酸 、 硫酸 、 碳酸氢钠 、 potassium bromide 作用下， 以 二氯甲烷 、 N,N-二甲基乙酰胺 、 水 、 甲苯 为溶剂， 反应 4.0h， 生成 3-(4-氯代丁基)-5-氰基吲哚
  参考文献：
  名称：

  合成 3-(4-氯丁基)-1H-indole-5-carbonitrile 的替代方法：一种抗抑郁药物盐酸维拉佐酮的关键中间体

  摘要：

  摘要 描述了一种合成 3-(4-氯丁基)-1H-吲哚-5-腈 (2) 的替代且高效的伸缩方法，该方法是合成盐酸维拉佐酮 (1) 的关键中间体。图形概要

  DOI：

  10.1080/00397911.2014.944268

文献信息

• Synthesis and Structure−Activity Relationship in a Class of Indolebutylpiperazines as Dual 5-HT_1A Receptor Agonists and Serotonin Reuptake Inhibitors
  作者：Timo Heinrich、Henning Böttcher、Rolf Gericke、Gerd D. Bartoszyk、Soheila Anzali、Christoph A. Seyfried、Hartmut E. Greiner、Christoph van Amsterdam

  DOI：10.1021/jm040793q

  日期：2004.9.1

  Systematic structural modifications of indolealkylphenylpiperazines led to improved selectivity and affinity within this class of 5-HT(1A) receptor agonists. Introduction of electron-withdrawing groups in position 5 on the indole raises serotonin transporter affinity, and the cyano group proved to be the best substituent here. 5-Fluoro and 5-cyano substituted indoles show comparable results in in vitro

  吲哚烷基苯基哌嗪的系统结构修饰导致此类5-HT（1A）受体激动剂的选择性和亲和力提高。在吲哚的5位引入吸电子基团提高了5-羟色胺转运蛋白的亲和力，并且氰基被证明是此处最好的取代基。5-氟和5-氰基取代的吲哚在体外和体内试验中显示出可比的结果，并且通过计算分子静电势和偶极矩来支持这些取代基之间的生物等排。在离体（对氯苯丙胺测定）和体内（超声发声）测试中进一步检查了显示出有希望的体外数据的化合物。芳基哌嗪部分的优化表明，5-苯并呋喃基-2-羧酰胺最适合增加5-HT转运蛋白和5-HT（1A）受体的亲和力并抑制D（2）受体的结合。5- [4- [4-（5-氰基-3-吲哚基）丁基] -1-哌嗪基]苯并呋喃-2-羧酰胺29（维拉唑酮，EMD 68843）被确定为高选择性5-HT（1A）受体激动剂[GTPgammaS，ED（50）= 1.1 nM]，具有亚纳摩尔的5-HT（1A）亲和力[IC（50）= 0
• A NaH-promoted N-detosylation reaction of diverse p-toluenesulfonamides
  作者：Wanwan Sun、Xiaobei Chen、Ying Hu、Huihui Geng、Yuanrui Jiang、Yuxin Zhou、Wenjing Zhu、Min Hu、Haohua Hu、Xingyi Wang、Xinli Wang、Shilei Zhang、Yanwei Hu

  DOI：10.1016/j.tetlet.2020.152442

  日期：2020.10

  features cheap reagent, convenient operations, mild reaction conditions and broad substrate scope. Moreover, this study revealed that the loading of NaH in tosylation reactions of nitrogen-containing compounds with NaH as a base in DMA or DMF should be controlled due to the possibility of adverse detosylation.

  据报道，由NaH介导的各种Ts保护的吲哚，氮杂杂环，苯胺和二苄基胺的解毒反应。该方法试剂便宜，操作方便，反应条件温和，底物范围广。此外，这项研究表明，由于可能发生不利的脱甲苯基作用，因此应控制在含氮化合物以NaH为碱的含氮化合物甲苯磺酸化反应中NaH的负载量。
• Direct Hiyama Cross-Coupling of (Hetero)arylsilanes with C(sp²)–H Bonds Enabled by Cobalt Catalysis
  作者：Ming-Zhu Lu、Xin Ding、Changdong Shao、Zhengsong Hu、Haiqing Luo、Sanjun Zhi、Huayou Hu、Yuhe Kan、Teck-Peng Loh

  DOI：10.1021/acs.orglett.0c00631

  日期：2020.4.3

  We report a chelation-assisted C–H arylation of various indoles with sterically and electronically diverse (hetero)arylsilanes enabled by cost-effective Cp*-free cobalt catalysis. Key to the success of this strategy is the judicious choice of copper(II) fluoride as a bifunctional sliane activator and catalyst reoxidant. This methodology features a broad substrate scope and good functional group compatibility

  我们报道了具有成本效益的无Cp *钴催化作用使各种吲哚与空间和电子上不同的（杂）芳基硅烷进行螯合辅助的C–H芳基化。该策略成功的关键是明智地选择氟化铜（II）作为双官能链烯活化剂和催化剂再氧化剂。该方法具有广泛的底物范围和良好的官能团相容性。克规模的合成和生物活性分子的后期多样化突显了该协议的合成多功能性。
• POLYMORPHIC FORM OF 5-(4-[4-(5-CYANO-1H-INDOL-3-YL) BUTYL] PIPERAZIN-1-YL) BENZOFURAN-2-CARBOXAMIDE AND PROCESS FOR PREPARING THEREOF
  申请人：CADILA HEALTHCARE LIMITED

  公开号：US20140179713A1

  公开（公告）日：2014-06-26

  The present invention provides a solid state Form-Z of 5-(4-[4-(5-cyano-1H-indol-3-yl)butyl]piperazin-1-yl)benzofuran-2-carboxamide. The present invention also provides a process for preparing Form-Z of 5-(4-[4-(5-cyano-1H-indol-3-yl)butyl]piperazin-1-yl)benzofuran-2-carboxamide comprising the steps of i) reacting solid state form of 5-(1-piperazinyl)benzofuran-2-carboxamide or its salts with 3-(4-chlorobutyl)-1H-indole-5-carbonitrile an organic solvent in presence of a base to obtain crude vilazodone free base; ii) purifying the crude vilazodone free base of step (i) in an organic solvent; iii) treating the purified vilazodone free base of step (ii) with an organic solvent to obtain solid state form-Z of vilazodone. The present invention further provides a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of an amorphous form of vilazodone hydrochloride and use of solid state Form-Z of vilazodone for the treatment of major depressive disorders.

  本发明提供了5-(4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-羧酰胺的固态Z型。本发明还提供了一种制备5-(4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-羧酰胺的Z型的方法，包括以下步骤：i) 在有机溶剂中，在碱的存在下，将5-(1-哌嗪基)苯并呋喃-2-羧酰胺或其盐的固态形式与3-(4-氯丁基)-1H-吲哚-5-羧腈反应，以获得粗制维拉唑酮游离碱；ii) 在有机溶剂中纯化步骤(i)中的粗制维拉唑酮游离碱；iii) 用有机溶剂处理步骤(ii)中的纯化维拉唑酮游离碱，以获得维拉唑酮的固态Z型。本发明还提供了一种包含维拉唑酮盐酸盐无定形形式的治疗有效量的药物组合物，以及使用维拉唑酮的固态Z型治疗重度抑郁症。
• PROCESS FOR THE PREPARATION OF VILAZODONE HYDROCHLORIDE AND ITS AMORPHOUS FORM
  申请人：ALEMBIC PHARMACEUTICALS LIMITED

  公开号：US20150087835A1

  公开（公告）日：2015-03-26

  The present invention relates to an improved process for the preparation of vilazodone Hydrochloride and a process for preparation of novel pure amorphous form of vilazodone hydrochloride.

  本发明涉及一种改进的维拉唑酮盐酸盐制备工艺，以及一种制备新型纯非晶态维拉唑酮盐酸盐的工艺。