6-(2,4-二氟苯氧基)-2-[(1,5-二羟基-3-戊烷基)氨基]-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮 | 449811-01-2

• 物质功能分类: 生物 - 细胞培养 - 添加剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氧化合物
• 中文名称: 6-(2,4-二氟苯氧基)-2-[(1,5-二羟基-3-戊烷基)氨基]-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮
• 中文别名: 帕吡莫德
• 英文名称: [14C]-Pamapimod
• 英文别名: Pamapimod；6-(2.4-difluorophenoxy)-2-[[3-hydroxy-1-(2-hydroxyethyl)propyl]amino]-8-methylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-one；6-(2,4-difluorophenoxy)-2-[3-hydroxy-1-(2-hydroxyethyl)-propylamino]-8-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one；6-(2,4-difluorophenoxy)-2-[3-hydroxy-1-(2-hydroxyethyl)propylamino]-8-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one；6-(2,4-difluorophenoxy)-2-(1,5-dihydroxypentan-3-ylamino)-8-methylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one
• CAS: 449811-01-2
• 化学式: C₁₉H₂₀F₂N₄O₄
• 分子量: 406.389
• InChiKey: JYYLVUFNAHSSFE-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  158-160°C
• 溶解度：
  可溶于DMSO（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.4
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.32
• 拓扑面积：
  108
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  9

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

生物活性

Pamapimod (R-1503, Ro4402257) 是一种新型的选择性 p38 MAPK 抑制剂，能有效抑制 p38α 和 p38β。其 IC50 值分别为 0.014±0.002 μM 和 0.48±0.04 μM；对 p38δ 和 p38γ 无活性。

靶点

Target	Value
p38α (Cell-free assay)	0.014 μM
p38β (Cell-free assay)	0.48 μM

体外研究

Pamapimod 抑制了 p38 活性，但未观察到对 JNK 的抑制。该药物还能在 LPS 刺激的单核细胞中抑制 TNF-α 的产生、在人全血细胞中抑制 IL-1β 的生成，并能抑制 RA 病人滑膜外植体中的自发 TNF-α 产生。

体内研究

在小鼠胶原诱导性关节炎模型中，50 mg/kg Pamapimod 能减少炎症症状和骨质流失。此外，在痛觉过敏的大鼠模型中，Pamapimod 增强了耐压力，这表明 p38 在炎症相关疼痛中的重要角色。该药物还抑制了 RA 病人滑膜外植体的自发 TNF-α 产生，并在啮齿类动物中抑制了 LPS 和 TNF-α 刺激下的 TNF-α 和 IL-6 的生成。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  3-氨基-1,5-戊二醇 在 N,O-双三甲硅基乙酰胺 、 六甲基二硅氮烷 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 18.0h， 生成 6-(2,4-二氟苯氧基)-2-[(1,5-二羟基-3-戊烷基)氨基]-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮
  参考文献：
  名称：

  Discovery of 6-(2,4-Difluorophenoxy)-2-[3-hydroxy-1-(2-hydroxyethyl)propylamino]-8-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one (Pamapimod) and 6-(2,4-Difluorophenoxy)-8-methyl-2-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-one (R1487) as Orally Bioavailable and Highly Selective Inhibitors of p38α Mitogen-Activated Protein Kinase

  摘要：

  The development of a new series of p38 alpha inhibitors resulted in the identification of two clinical candidates, one of which was advanced into a phase 2 clinical study for rheumatoid arthritis. The original lead, an lck inhibitor that also potently inhibited p38a, was a screening hit from our kinase inhibitor library. This manuscript describes the optimization of the lead to p38-selective examples with good pharmacokinetic properties.

  DOI：

  10.1021/jm101423y

文献信息

• KINASE MODULATORS FOR THE TREATMENT OF CANCER
  申请人：Synovo GmbH

  公开号：US20170313661A1

  公开（公告）日：2017-11-02

  A method of treating cancer in which a compound that inhibits the expression, production or release of IL-10 by immune cells is combined with a compound that stimulates the production of IL-12 when given in combination with, or in the presence of TNFa. Said method is effective when provided in addition to standard therapies, notably chemotherapy using cytotoxic drugs and other forms of immune therapy including therapeutic vaccines.

  一种治疗癌症的方法，其中抑制免疫细胞表达、产生或释放IL-10的化合物与在与TNFa联合给予或存在的情况下刺激IL-12产生的化合物结合。所述方法在提供标准疗法的基础上有效，特别是包括使用细胞毒性药物的化疗和其他形式的免疫疗法，包括治疗性疫苗。
• NOVEL PROCESS FOR THE PREPARATION OF 3-AMINO-PENTAN-1,5-DIOL
  申请人：Cleary Thomas

  公开号：US20080312467A1

  公开（公告）日：2008-12-18

  The present invention provides a novel method for preparing a key intermediate, 3-amino-pentan-1,5-diol (2), which is useful for the preparation of 6-(2,4-difluorophenoxy)-2-[3-hydroxy-1-(2-hydroxyethyl)-propylamino]-8-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidine-7-one (1) a MAP-kinase inhibitor useful in the treatment of rheumatoid arthritis.

  本发明提供了一种新的制备关键中间体3-氨基戊-1,5-二醇（2）的方法，该中间体可用于制备6-（2,4-二氟苯氧基）-2- [3-羟基-1-（2-羟乙基）-丙基氨基] -8-甲基-8H-吡啶[2,3-d]嘧啶-7-酮（1），该MAP-激酶抑制剂可用于治疗类风湿性关节炎。
• 6-Substituted pyrido-pyrimidines
  申请人：Chen Jeffrey Jian

  公开号：US20070135458A1

  公开（公告）日：2007-06-14

  The present invention provides compounds of the Formula I and II: wherein R 1 , R 3 , W, Z, X 1 , X 2 , Ar 1 , R 8 and R 9 are as defined herein, and methods and intermediates for their preparation and uses thereof.

  本发明提供了公式I和II的化合物：其中R1、R3、W、Z、X1、X2、Ar1、R8和R9如本文所定义，以及它们的制备方法和中间体以及它们的用途。
• Hydroxyalkyl substituted pyrido-7-pyrimidin-7-ones
  申请人：Goldstein Michael David

  公开号：US20080119497A1

  公开（公告）日：2008-05-22

  Compounds of the Formula: where X 1 , Ar 1 , R 1 , and R 2 are as defined herein, and compositions comprising the same. Also provided are methods for using compounds of Formula I in treating p38 mediated disorders in a patient.

  本发明提供了以下公式的化合物：其中X1，Ar1，R1和R2如定义所述，并且包括这些化合物的组合物。还提供了使用公式I的化合物治疗患者的p38介导的疾病的方法。
• P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD
  申请人：Fulcrum Therapeutics, Inc.

  公开号：US10342786B2

  公开（公告）日：2019-07-09

  The disclosure relates to methods and compositions including p38 kinase inhibitors and agents that regulate expression of DUX4 and downstream genes including but not restricted to ZSCAN4, LEUTX, PRAMEF2, TRIM43, MBD3L2, KHDC1L, RFPL2, CCNA1, SLC34A2, TPRX1, PRAMEF20, TRIM49, PRAMEF4, PRAME6, PRAMEF15, or ZNF280A. Methods useful for treating a disease associated with abnormal DUX4 and downstream gene expression (e.g., Fascioscapulohumeral muscular dystrophy) are disclosed.

  本发明公开了包括 p38 激酶抑制剂和调节 DUX4 及下游基因（包括但不限于 ZSCAN4、LEUTX、PRAMEF2、TRIM43、MBD3L2、KHDC1L、RFPL2、CCNA1、SLC34A2、TPRX1、PRAMEF20、TRIM49、PRAMEF4、PRAME6、PRAMEF15 或 ZNF280A）表达的制剂在内的方法和组合物。本研究公开了用于治疗与 DUX4 及下游基因表达异常有关的疾病（如筋膜囊性肌营养不良症）的方法。