N6-甲基-2'-O-甲基腺苷 | 57817-83-1

• 物质功能分类: 医药中间体 - 杂环化合物
• 分子结构分类: 有机化合物 - 核苷、核苷酸和类似物 - 嘌呤核苷
• 中文名称: N6-甲基-2'-O-甲基腺苷
• 英文名称: N⁶,O^2'-methyladenosine
• 英文别名: N⁶,2'-O-Dimethyladenosine；6-N,2'-O-dimethyladenosine；sulodexide；N⁶,O^2'-dimethyl-adenosine；2'-O-methyl-N6-methyladenosine；N6,2'-O-Dimethyladenosine；(2R,3R,4R,5R)-2-(hydroxymethyl)-4-methoxy-5-[6-(methylamino)purin-9-yl]oxolan-3-ol
• CAS: 57817-83-1
• 化学式: C₁₂H₁₇N₅O₄
• 分子量: 295.298
• InChiKey: GRYSXUXXBDSYRT-WOUKDFQISA-N

物化性质

• 熔点：
  177-179°C
• 溶解度：
  DMSO（微溶）、甲醇（微溶、超声处理）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.2
• 重原子数：
  21
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.58
• 拓扑面积：
  115
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  8

ADMET

代谢

它主要在肝脏中代谢。

It is mainly metabolized in the liver.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

速留达可以通过口服、静脉注射(IV)和肌肉注射(IM)途径给药。口服给药后，吸收率相当，生物利用度为40-60%。无论是从快速移动的肝素部分还是从 dermatan 部分计算。肌肉注射给药后的生物利用度大约为90%。在小肠快速吸收后，dermatan 和肝素组分开始在血浆中出现。口服给药后，速留达被降解并失去硫酸基团，硫酸化和未硫酸化的部分在血液中循环长达24小时。曲线下面积(AUC)=22.83±4.44mg·h/L。

Sulodexide can be administered via the oral route, IV and IM routes. After oral dosing, the absorption rate being equivalent, the bioavailability is 40-60%. either calculated from the fast-moving heparin fraction or from the dermatan fraction. Bioavailability following IM administration is approximately 90%. After a rapid absorption in the intestine, the dermatan and heparin components start to appear in the plasma. Sulodexide is degraded after ingestion and loses its sulfate groups and both sulfated and unsulfated groups circulate in the blood for up to 24hours. AUC=22.83+/-4.44mg.h/L.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

速立德赛是通过肾脏、粪便和胆汁途径消除的。主要的清除途径是通过肾脏，在96小时内清除了55+2.9%的药物。剩下的药物在48小时内通过粪便和胆汁途径清除，这两种途径共占23.5+/-2.5%。

Sulodexide is eliminated via the renal, fecal and bile routes. The main clearance occurs renally and accounts for elimination of 55+2.9% of the drug over 96 hours. The fecal and bile routes remove the rest of the drug over 48 hours, which accounts for 23.5+/-2.5% for both routes.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

Cmax=516±77.54ng/mL，Tmax=1.33±0.58小时，Vd=71.24±14.06L（β相）。Sulodexide在血浆中达到高浓度，并且在内皮层广泛分布。与动脉和静脉的内皮细胞受体结合有助于其快速分布特性。

Cmax=516+/-77.54ng/mL, Tmax=1.33+/-0.58h, Vd=71.24+/-14.06L (b phase). Sulodexide reaches high concentrations in the plasma and is widely distributed in the endothelial layer. Binding to endothelial cell receptors in arteries and veins contributes to its rapid distribution profile.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

2.70±0.58升/小时

2.70+/-0.58L/h

来源:DrugBank

制备方法与用途

N6,2′-O-二甲基腺苷是脂肪和肥胖相关基因(FTO)的底物，是一种广泛存在于各种RNA分子上的可逆修饰，能够调节肥胖状况。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N6-甲基-2'-O-甲基腺苷 在 manganese(IV) oxide 、 C₁₇H₂₀N₄O₉P^(1-)*Na⁽¹⁺⁾ 、 氧气 作用下， 以 水 、 乙腈 为溶剂， 20.0 ℃ 、101.33 kPa 条件下， 反应 7.0h， 以78%的产率得到2'-O-甲基腺苷
  参考文献：
  名称：

  黄素单核苷酸作为细胞活性人工 N6-甲基腺苷 RNA 脱甲基酶的鉴定。

  摘要：

  N 6 ‐甲基腺苷 (m 6 A) 是真核 RNA 中一种常见且高度动态的修饰，可影响各种细胞通路。天然双加氧酶如 FTO 和 ALKBH5 是使mRNA 中的m 6 A 残基去甲基化的酶。在本文中，首次鉴定了一种具有人工 m 6 A 脱甲基酶功能的小分子调节剂。黄素单核苷酸 (FMN) 是核黄素激酶产生的代谢物，可介导活细胞中 RNA的 m 6 A 残基的大量光化学去甲基化。该研究为理解 m 6的去甲基化提供了新的视角mRNA 中的 A 残基，揭示了强大的小分子作为 RNA 脱甲基酶和用于 RNA 生物学的新探针的开发。

  DOI：

  10.1002/anie.201900901
• 作为产物：
  描述：

  在 二氯乙酸 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 以0.21 g的产率得到N6-甲基-2'-O-甲基腺苷
  参考文献：
  名称：

  [EN] MODIFIED OLIGONUCLEOTIDES
  [FR] OLIGONUCLÉOTIDES MODIFIÉS

  摘要：

  One aspect of the present invention relates to double-stranded RNA (dsRNA) molecules comprising a 6-methyladenine nucleobase and capable of inhibiting the expression of a target gene. Other aspects of the invention relate to pharmaceutical compositions comprising these dsRNA molecules suitable for therapeutic use, and methods of inhibiting the expression of a target gene by administering these dsRNA molecules, e.g., for the treatment of various disease conditions.

  公开号：

  WO2022155418A1

文献信息

• [EN] BROAD SPECTRUM ANTI-CANCER COMPOUNDS<br/>[FR] COMPOSÉS ANTICANCÉREUX À LARGE SPECTRE
  申请人：UNIV CALIFORNIA

  公开号：WO2021076617A1

  公开（公告）日：2021-04-22

  Described herein, inter alia, are compounds for treating cancer and methods of use. This disclosure features chemical entities (e.g., small hairpin RNAs (shRNAs), micro RNA (miRNAs), small interfering RNA (siRNAs), small molecule inhibitors, antisense nucleic acids, peptides, viruses, CRISPR-sgRNAs, or combinations thereof) that inhibit one or more of m6A writers (e.g., methyltransferase like 3 (Mettl3 or MT-A70) or methyltransferase like-14 (Mettl14)), m6Am writers (e.g., phosphorylated CTD interacting factor I (PCIF 1), or Mettl3/14), m6A erasers (e.g., fat-mass and obesity-associated protein (FTO) or ALKB homolog 5 (ALKBH5)), m6Am erasers (e.g., FTO), m6A readers (e.g., YTH domain-containing family proteins (YTHs)), YTF domain family member 1 (YTHDF 1), YTF domain family member 2 (YTHDF 2), YTF domain family member 3 (YTHDF 3), or tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 2 (PTPN2).

  本文描述了用于治疗癌症的化合物和使用方法。该公开涉及抑制m6A编写酶（例如，甲基转移酶类3（Mettl3或MT-A70）或甲基转移酶类14（Mettl14））、m6Am编写酶（例如，磷酸化CTD相互作用因子I（PCIF 1）或Mettl3/14）、m6A擦除酶（例如，脂肪质量和肥胖相关蛋白（FTO）或ALKB同源物5（ALKBH5））、m6Am擦除酶（例如，FTO）、m6A读取器（例如，YTH结构域含家族蛋白（YTHs））、YTF结构域家族成员1（YTHDF 1）、YTF结构域家族成员2（YTHDF 2）、YTF结构域家族成员3（YTHDF 3）或酪氨酸蛋白磷酸酶非受体型2（PTPN2）等化学实体（例如，小发夹RNA（shRNAs）、微RNA（miRNAs）、小干扰RNA（siRNAs）、小分子抑制剂、反义核酸、肽、病毒、CRISPR-sgRNAs或其组合）。
• Selective 2′-<i>O</i>-Methylation of Pyrimidine-Ribonucleosides by Trimethylsulfonium Hydroxide in the Presence of Mg²⁺and Ca²⁺Ions
  作者：Kiyoshi Yamauchi、Toru Nakagima、Masayoshi Kinoshita

  DOI：10.1246/bcsj.59.2947

  日期：1986.9

  Reactions of various ribonucleosides with trimethylsulfonium hydroxide were investigated in the presence of Mg2+ and Ca2+ ions. The 2′-OH groups of pyrimidine-ribonucleosides were methylated selectively.

  在 Mg2+ 和 Ca2+ 离子存在下研究了各种核糖核苷与氢氧化三甲基锍的反应。嘧啶核糖核苷的 2'-OH 基团被选择性甲基化。
• The Methylation of Ribonucleosides by Trimethyl Phosphate or Dimethyl Sulfate in the Presence of Boric Acid
  作者：Yorisato Hisanaga、Toshizumi Tanabe、Kiyoshi Yamauchi、Masayoshi Kinoshita

  DOI：10.1246/bcsj.54.1569

  日期：1981.5

  Uridine, inosine, adenosine, and thymidine were methylated selectively at the base moieties by the use of trimethyl phosphate or dimethyl sulfate in the presence of boric acid. A suppressing effect of boric acid on the methylation of the ribose-hydroxyl groups was discussed briefly.

  在硼酸的存在下，通过使用磷酸三甲酯或硫酸二甲酯，尿苷、肌苷、腺苷和胸苷在碱基部分被选择性甲基化。简要讨论了硼酸对核糖羟基甲基化的抑制作用。
• [EN] POLYNUCLEOTIDES ENCODING JAGGED1 FOR THE TREATMENT OF ALAGILLE SYNDROME<br/>[FR] POLYNUCLÉOTIDES CODANT POUR JAGGED1 POUR LE TRAITEMENT DU SYNDROME D'ALAGILLE
  申请人：MODERNATX INC

  公开号：WO2017201342A1

  公开（公告）日：2017-11-23

  The invention relates to mRNA therapy for the treatment of Alagille syndrome (ALGS), mRNAs for use in the invention, when administered in vivo, encode JAGGED 1 (JAG1), isoforms thereof, functional fragments thereof, and fusion proteins comprising JAG1, mRNAs of the invention are preferably encapsulated in lipid nanoparticles (LNPs) to effect efficient delivery to cells and/or tissues in subjects, when administered thereto. mRNA therapies of the invention increase and/or restore deficient levels of JAG1 expression and/or activity in subjects. mRNA therapies of the invention further decrease levels of toxic metabolites associated with deficient JAG1 activity in subjects.

  该发明涉及用于治疗艾拉吉尔综合征（ALGS）的mRNA疗法，该发明中使用的mRNA，在体内给予时，编码JAGGED 1（JAG1）、其同工异构体、其功能性片段以及包含JAG1的融合蛋白，该发明的mRNA最好被封装在脂质纳米颗粒（LNPs）中，以实现对受试者的细胞和/或组织的有效传递，当向受试者施用时。该发明的mRNA疗法增加和/或恢复受试者中JAG1表达和/或活性的不足水平。该发明的mRNA疗法进一步降低与受试者中JAG1活性不足相关的有毒代谢物水平。
• [EN] POLYNUCLEOTIDES ENCODING CYSTIC FIBROSIS TRANSMEMBRANE CONDUCTANCE REGULATOR FOR THE TREATMENT OF CYSTIC FIBROSIS<br/>[FR] POLYNUCLÉOTIDES CODANT POUR UN RÉGULATEUR DE CONDUCTANCE TRANSMEMBRANAIRE DE FIBROSE KYSTIQUE POUR LE TRAITEMENT DE LA FIBROSE KYSTIQUE
  申请人：MODERNATX INC

  公开号：WO2017201347A1

  公开（公告）日：2017-11-23

  The invention relates to mRNA therapy for the treatment of cystic fibrosis. mRNAs for use in the invention, when administered in vivo, encode cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR), isoforms thereof, functional fragments thereof, and fusion proteins comprising CFTR. mRNAs of the invention are preferably encapsulated in lipid nanoparticles (LNPs) to effect efficient delivery to cells and/or tissues in subjects, when administered thereto. mRNA therapies of the invention increase and/or restore deficient levels of CFTR expression and/or activity in subjects. mRNA therapies of the invention further decrease levels of toxic metabolites associated with deficient CFTR activity in subjects.

  该发明涉及mRNA治疗囊性纤维化的方法。该发明中使用的mRNAs在体内施用时，编码囊性纤维化跨膜传导调节蛋白（CFTR）、其同工型、功能性片段以及包含CFTR的融合蛋白。该发明中的mRNAs最好被封装在脂质纳米粒子（LNPs）中，以实现有效地传递到受试者的细胞和/或组织，当施用给受试者时。该发明的mRNA治疗方法增加和/或恢复受试者中CFTR表达和/或活性的不足水平。该发明的mRNA治疗方法进一步降低与受试者中CFTR活性不足相关的有毒代谢物的水平。