(2R)-2-[[(4-氯苯基)磺酰基]氨基]-5,5,5-三氟-戊酰胺 | 1146699-67-3

• 物质功能分类: 化学试剂 - 有机试剂 - 酰胺
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: (2R)-2-[[(4-氯苯基)磺酰基]氨基]-5,5,5-三氟-戊酰胺
• 中文别名: (R)-2-(4-氯苯)-5,5,5-三氟戊酰胺
• 英文名称: (R)-2-(4-chlorophenylsulfonamido)-5,5,5-trifluoropentanamide
• 英文别名: Pentanamide, 2-[[(4-chlorophenyl)sulfonyl]amino]-5,5,5-trifluoro-, (2R)-；(2R)-2-[(4-chlorophenyl)sulfonylamino]-5,5,5-trifluoropentanamide
• CAS: 1146699-67-3
• 化学式: C₁₁H₁₂ClF₃N₂O₃S
• 分子量: 344.742
• InChiKey: AMDXQCHTJWVNGY-SECBINFHSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.3
• 重原子数：
  21
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.36
• 拓扑面积：
  97.6
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  7

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P280,P301+P312,P302+P352,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

(R)-2-(4-氯苯)-5,5,5-三氟戊酰胺可作为有机合成中间体及医药中间体，主要应用于实验室研发和化工生产过程。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (2R)-2-[[(4-氯苯基)磺酰基]氨基]-5,5,5-三氟-戊酰胺 在 三氟化硼乙醚 、 羟胺 、 caesium carbonate 作用下， 以 乙醇 、 水 、 1,2-二氯乙烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 25.0h， 生成 (R)-2-{N-[2-(1,2,4-oxadiazol-3-yl)ethyl]-4-chlorophenylsulfonamido}-5,5,5-trifluoropentanamide
  参考文献：
  名称：

  Application of the Bicyclo[1.1.1]pentane Motif as a Nonclassical Phenyl Ring Bioisostere in the Design of a Potent and Orally Active γ-Secretase Inhibitor

  摘要：

  Replacement of the central, para-substituted fluorophenyl ring in the gamma-secretase inhibitor 1 (BMS-708,163) with the bic-yclo[1.1.1]pentane motif led to the discovery of compound 3, an equipotent enzyme inhibitor with significant improvements in passive permeability and aqueous solubility. The modified biopharmaceutical properties of 3 translated into excellent oral absorption characteristics (similar to 4-fold up arrow C-max and AUC values relative to 1) in a mouse model of gamma-secretase inhibition. In addition, SAR studies into other fluorophenyl replacements indicate the intrinsic advantages of the bicyclo[1.1.1]pentane moiety over conventional phenyl ring replacements with respect to achieving an optimal balance of properties (e.g., gamma-secretase inhibition, aqueous solubility/permeability, in vitro metabolic stability). Overall, this work enhances the scope of the [1.1.1]-bicycle beyond that of a mere "spacer" unit and presents a compelling case for its broader application as a phenyl group replacement in scenarios where the aromatic ring count impacts physicochemical parameters and overall drug-likeness.

  DOI：

  10.1021/jm300094u
• 作为产物：
  描述：

  (2R)-2-amino-5,5,5-trifluoropentanoic acid 在 ammonium hydroxide 、 草酰氯 、 sodium hydroxide 作用下， 以 2-甲基四氢呋喃 、 水 为溶剂， 反应 13.5h， 生成 (2R)-2-[[(4-氯苯基)磺酰基]氨基]-5,5,5-三氟-戊酰胺
  参考文献：
  名称：

  酶法制备γ-秘密酶抑制剂的R-氨基酸中间体

  摘要：

  （R）-5,5,5-三氟正缬氨酸，一种正在开发中的γ-分泌酶抑制剂（BMS-708163）的中间体，最初是使用相应的酮酸使用可商购的d-氨基酸脱氢酶进行还原胺化和葡萄糖制备的脱氢酶用于辅因子回收。该氨基酸也可以使用以丙氨酸为氨基供体的d-氨基酸转氨酶来制备，但是该转氨作用还需要乳酸脱氢酶，NAD，甲酸和甲酸脱氢酶以除去丙酮酸以使反应完成。一种有效的专有d-氨基酸脱氢酶是通过对d-二氨基庚二酸脱氢酶基因进行修饰而构建的。球形芽孢杆菌，和葡萄糖脱氢酶基因克隆氧化葡糖杆菌。两种基因均在同一大肠杆菌中表达，且谷氨酸脱氢酶基因在表达菌株中失活，以消除S-氨基酸的背景产生并将产物的ee提高至100％。可以分离氨基酸，也可以将其不分离地转化为对γ-分泌酶抑制剂开发候选物的合成途径所需的对氯苯基磺酰胺羧酰胺中间体。

  DOI：

  10.1021/op400013e

文献信息

• Novel Alpha-(N-Sulfonamido)Acetamide Compound as an Inhibitor of Beta Amyloid Peptide Production
  申请人：Starrett, JR. John E.

  公开号：US20090111858A1

  公开（公告）日：2009-04-30

  The present invention provides a novel alpha-(N-sulfonamido)acetamide compound, its pharmaceutical composition, processes thereof and a method for the treatment of Alzheimer's disease and other conditions associated with β-amyloid peptide.

  本发明提供了一种新型的α-(N-磺胺基)乙酰胺化合物，其药物组合物，其制备方法以及用于治疗阿尔茨海默病和其他与β-淀粉样肽相关疾病的方法。
• NOVEL ALPHA-(N-SULFONAMIDO)ACETAMIDE COMPOUNDS INCORPORATING DEUTERIUM AS INHIBITORS OF BETA AMYLOID PEPTIDE PRODUCTION
  申请人：Starrett, JR. John E.

  公开号：US20100240719A1

  公开（公告）日：2010-09-23

  The present disclosure provides novel deuterated alpha-(N-sulfonamido)acetamide compounds, their pharmaceutical composition, processes thereof and a method for the treatment of Alzheimer's disease, head trauma, traumatic brain injury, and/or dementia pugilistica and/or other conditions associated with β-amyloid peptide.

  本公开提供了新型的氘代α-(N-磺胺基)乙酰胺化合物，它们的药物组合物，其制备方法以及治疗阿尔茨海默病、头部创伤、创伤性脑损伤、老年痴呆症以及与β-淀粉样肽相关的其他疾病的方法。
• Metabolism-Directed Design of Oxetane-Containing Arylsulfonamide Derivatives as γ-Secretase Inhibitors
  作者：Antonia F. Stepan、Kapil Karki、W. Scott McDonald、Peter H. Dorff、Jason K. Dutra、Kenneth J. DiRico、Annie Won、Chakrapani Subramanyam、Ivan V. Efremov、Christopher J. O’Donnell、Charles E. Nolan、Stacey L. Becker、Leslie R. Pustilnik、Blossom Sneed、Hao Sun、Yasong Lu、Ashley E. Robshaw、David Riddell、Theresa J. O'Sullivan、Evelyn Sibley、Steven Capetta、Kevin Atchison、Andrew J. Hallgren、Emily Miller、Anthony Wood、R. Scott Obach

  DOI：10.1021/jm200893p

  日期：2011.11.24

  inhibitor and 3-substituted oxetane 1 with a reduced propensity toward oxidative metabolism, relative to its 2-substituted isomer. The slower rates of metabolism with 3-substituted cyclic ethers most likely originate from reductions in lipophilicity and/or unfavorable CYP active site interactions with the heteroatom. Preliminary animal pharmacology studies with a representative oxetane indicate that

  报道了一种基于代谢的方法，可优化一系列基于N-芳基磺酰胺的γ-分泌酶抑制剂。铅环己基类似物6在环烷基基序上被细胞色素P450 3A4广泛氧化，转化为不良的人肝微粒体稳定性。对6的代谢途径的了解引发了结构-活性关系研究，旨在通过引入极性来降低亲脂性。这种努力导致了几种四氢吡喃和四氢呋喃类似物，其中3-和4-取代的变体相对于其2-取代的对应物表现出更大的微粒体稳定性。亲脂性的进一步降低导致有效的γ-分泌酶抑制剂和3-取代的氧杂环丁烷1朝向氧化代谢，相对于它的2位取代异构体减少的倾向。3-取代的环醚的代谢速度较慢最可能是由于亲脂性降低和/或CYP活性位点与杂原子的相互作用降低所致。用代表性的氧杂环丁烷进行的初步动物药理研究表明，该系列药物通常能够体内降低Aβ。这样，该研究还说明了通过使用氧杂环丁烷基序可以改善分子的药物相似性。
• Synthesis of carbon-14 and stable isotope labeled Avagacestat: a novel gamma secretase inhibitor for the treatment of Alzheimer's disease
  作者：Richard C. Burrell、John A. Easter、Michael P. Cassidy、Kevin W. Gillman、Richard E. Olson、Samuel J. Bonacorsi

  DOI：10.1002/jlcr.3224

  日期：2014.8

  in a human absorption, distribution, metabolism, and excretion study and a stable isotope labeled analog for use as a standard in bioanalytical assays to accurately quantify the concentration of the drug in biological samples. Carbon-14 labeled Avagacestat was synthesized in seven steps in a 33% overall yield from carbon-14 labeled potassium cyanide. A total of 5.95 mCi was prepared with a specific

  百时美施贵宝和其他公司正在开发针对对抗阿尔茨海默病的新机制的药物。γ-分泌酶抑制剂是一类备受关注的潜在疗法。(R)-2-(4-Chloro-N-(2-fluoro-4-(1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl)phenylsulfonamido)-5,5,5-trifluoropentanamide (Avagacestat) 是一种由百时美施贵宝在临床前和临床研究中研究的γ-分泌酶抑制药物。开发过程中的一个重要步骤是合成用于人体吸收、分布、代谢和排泄研究的碳 14 标记类似物和用作生物分析分析标准以准确量化生物样品中药物的浓度。碳 14 标记的 Avagacestat 由碳 14 标记的氰化钾分七个步骤合成，总产率为 33%。共制备了 5.95 mCi，比活为 0.81 μCi/mg，放射化学纯度为 99.9%。(13) C6 标记的​​ Avagacestat 以 15%
• NOVEL ALPHA-(N-SULFONAMIDO)ACETAMIDE COMPOUND AS AN INHIBITOR OF BETA AMYLOID PEPTIDE PRODUCTION
  申请人：Starrett, JR. John E.

  公开号：US20090227642A1

  公开（公告）日：2009-09-10

  The present invention provides a method for the treatment of head trauma, traumatic brain injury, and/or dementia pugilistica comprising administering a therapeutically effective amount of (2R)-2-[[(4-chlorophenyl)sulfonyl][[2-fluoro-4-(1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl]methyl]amino]-5,5,5-trifluoropentanamide.

  本发明提供了一种用于治疗头部创伤、创伤性脑损伤和/或拳击痴呆的方法，包括给予治疗有效量的(2R)-2-[[(4-氯苯基)磺酰][[2-氟-4-(1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]甲基]氨基]-5,5,5-三氟戊酰胺。