维拉卡肽 | 1262780-97-1

• 物质功能分类: 生物化工 - 氨基酸及其衍生物
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: 维拉卡肽
• 中文别名: 维考西肽
• 英文名称: etelcalcetide
• 英文别名: AMG 416；velcalcetide；Ac-c(C)-a-r-r-r-a-r-NH₂；KAI-4169；Etelcalcetide；(2R)-3-[[(2S)-2-acetamido-3-[[(2R)-1-[[(2R)-1-[[(2R)-1-[[(2R)-1-[[(2R)-1-[[(2R)-1-amino-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-oxopropyl]disulfanyl]-2-aminopropanoic acid
• CAS: 1262780-97-1
• 化学式: C₃₈H₇₃N₂₁O₁₀S₂
• 分子量: 1048.26
• InChiKey: ANIAZGVDEUQPRI-ZJQCGQFWSA-N

物化性质

• 密度：
  1.58±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  溶于二甲基亚砜

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -10.7
• 重原子数：
  71
• 可旋转键数：
  36
• 环数：
  0.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.66
• 拓扑面积：
  618
• 氢给体数：
  18
• 氢受体数：
  17

ADMET

代谢

依他钙肽不被CYP450酶代谢。依他钙肽在血液中通过可逆的二硫键交换与内源性巯基生物转化，主要形成与血清白蛋白的共价结合物。在需要血液透析的慢性肾病患者中，由于继发性甲状旁腺功能亢进，单次放射性标记剂量的依他钙肽给药后，生物转化产物的血浆暴露量大约是依他钙肽的5倍，且它们的时间浓度曲线与依他钙肽相似。

Etelcalcetide is not metabolized by CYP450 enzymes. Etelcalcetide is biotransformed in blood by reversible disulfide exchange with endogenous thiols to predominantly form conjugates with serum albumin. Following a single radiolabeled dose of etelcalcetide in chronic kidney disease patients with secondary hyperparathyroidism requiring hemodialysis, the plasma exposure of biotransformation products is approximately 5-fold higher than that of etelcalcetide and their concentration-time course parallels that of etelcalcetide.

来源:DrugBank

毒理性

• 蛋白质结合

伊特卡尔塞太德主要通过可逆共价结合与血浆白蛋白结合。伊特卡尔塞太德与血浆蛋白的非共价结合较低，未结合分数比为0.53。血液与血浆中[14C]-伊特卡尔塞太德浓度的比率大约为0.6。

Etelcalcetide is predominately bound to plasma albumin by reversible covalent binding. Non-covalent binding of etelcalcetide to plasma proteins is low with a fraction unbound ratio of 0.53. The ratio of blood-to-plasma [14C]-etelcalcetide concentrations is approximately 0.6.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

伊特卡尔塞特的药代动力学是线性的，在单次（5至60毫克）和多次（2.5至20毫克）静脉给药后，随着时间的推移不会发生变化，适用于需要血液透析的慢性肾脏疾病伴继发性甲状旁腺功能亢进的患者。伊特卡尔塞特在静脉给药后表现出三指数衰减。根据群体药代动力学分析，在每次3到6小时的血液透析结束时，每周三次静脉给药，在慢性肾脏疾病患者中，伊特卡尔塞特血浆水平在给药后7到8周达到稳态，预计积累比为3到4倍。

The pharmacokinetics of etelcalcetide is linear and does not change over time following single (5 to 60 mg) and multiple intravenous doses (2.5 to 20 mg) in chronic kidney disease patients with secondary hyperparathyroidism requiring hemodialysis. Etelcalcetide exhibited tri-exponential decay following intravenous administration. Based on population pharmacokinetic analysis, following three times a week intravenous dosing at the end of each 3- to 6-hour hemodialysis session in chronic kidney disease patients, etelcalcetide plasma levels reached steady state in 7-8 weeks after dosing with a predicted accumulation ratio of 3- to 4-fold

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

Etelcalcetide 通过肾脏排泄清除。

Etelcalcetide is cleared by renal excretion

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

796升

796 L

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

7.66升/小时

7.66 L/hr

来源:DrugBank

安全信息

• 储存条件：
  2-8°C

制备方法与用途

治疗甲状旁腺功能亢进

维拉卡肽（Etelcalcetide）是一种新颖的钙敏感受体激动剂，通过静脉给药开发用于正接受血液透析治疗的慢性肾脏病（CKD）患者。AMG416结合并激活甲状旁腺上的钙敏感受体，从而降低甲状旁腺激素（PTH）水平。

2017年2月7日，FDA批准维拉卡肽用于治疗继发性甲状旁腺功能亢进的血液透析成年患者，这是12年来首个获批用于此适应症的药物。中重度继发性甲状旁腺功能亢进的血液透析患者接受维拉卡肽治疗后，PTH水平显著降低。

维拉卡肽的质量标准

• 外观：白色粉末
• 纯度（HPLC）≥98.0%
• 醋酸根含量5.0%～12.0%
• 水分含量≤8.0%
• 肽含量≥80.0%

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  维拉卡肽 在 盐酸 、 氯化铵 作用下， 以 水 为溶剂， 生成 维考西肽盐酸盐
  参考文献：
  名称：

  [EN] AN IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATION OF ETELCALCETIDE HYDROCHLORIDE
  [FR] PROCÉDÉ AMÉLIORÉ POUR LA PRÉPARATION DE CHLORHYDRATE D'ÉTELCALCÉTIDE

  摘要：

  本发明涉及一种改进的制备Etelcalcetide盐酸盐的方法，其化学式为(I)：本发明还提供了一种制备Etelcalcetide乙酸盐的方法，其化学式为(VI)，该方法是Etelcalcetide盐酸盐的中间体：化学式(VI)。

  公开号：

  WO2021038431A1
• 作为产物：
  描述：

  Z-(D)Ala-(D)Arg-NH₂ dihydrochloride 在 吡啶 、 盐酸 、 2-羟基吡啶-N-氧化物 、 5%-palladium/activated carbon 、 氢气 、 碘 、 三甲基乙酰氯 、 1-羟基苯并三唑 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 N,N-二甲基乙酰胺 、 水 为溶剂， 反应 6.58h， 生成 维拉卡肽
  参考文献：
  名称：

  [EN] SOLUTION PHASE METHOD FOR PREPARING ETELCALCETIDE
  [FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION D'ÉTELCALCÉTIDE EN PHASE SOLUBLE

  摘要：

  该即时披露涉及用于制备etelcalcetide及其药用可接受盐的溶液相片段偶联方法。

  公开号：

  WO2016154580A1

文献信息

• METHOD FOR SYNTHESIZING ETELCALCETIDE OR SALTS THEREOF
  申请人：Chunghwa Chemical Synthesis & Biotech Co. Ltd.

  公开号：US20190100554A1

  公开（公告）日：2019-04-04

  The present invention provides a method for synthesizing etelcalcetide or salts thereof, comprising the steps of: (a) synthesizing the D-amino acids in the formula (I) sequentially by Fmoc solid-phase synthesis, using a solid support as a starting material in solid phase peptide synthesis and sequentially synthesizing a D-form amino acid of formula (I) by Fmoc chemistry; deprotecting Fmoc group and acetylating the amino group to obtain a sequence A comprising protecting groups (PG) in the side chain of D-Cys and D-Arg; (b) removing the protecting group in the side-chain of D-Cys of the sequence A to form a sequence B; (c) disulfide formation at D-Cys of the sequence B by (PG)-L-Cys-OH to obtain a sequence C; (d) using a cleavage solution to remove the protecting groups of the sequence C to give etelcalcetide as formula (I). The present invention can shorten the steps and time for preparing Etelcalcetide.

  本发明提供了一种合成Etelcalcetide或其盐的方法，包括以下步骤：(a)通过Fmoc固相合成法逐步合成式(I)中的D-氨基酸，使用固相肽合成的固体支撑体作为起始材料，并通过Fmoc化学逐步合成式(I)的D-型氨基酸；去除Fmoc保护基并乙酰化氨基以获得一个包含保护基(PG)的序列A，其中D-Cys和D-Arg的侧链中含有保护基(PG)；(b)去除序列A中D-Cys的侧链保护基以形成序列B；(c)通过(PG)-L-Cys-OH在序列B的D-Cys处进行二硫键形成，以获得序列C；(d)使用剪切溶液去除序列C的保护基，以得到式(I)的Etelcalcetide。本发明可以缩短制备Etelcalcetide的步骤和时间。
• Method for synthesizing etelcalcetide
  申请人：HYBIO PHARMACEUTICAL CO., LTD.

  公开号：US10647742B2

  公开（公告）日：2020-05-12

  Provided is a method for solid phase synthesis of Etelcalcetide, comprising synthesizing Etelcalcetide backbone peptide resin, removing the side chain protecting group of Cys in the peptide chain, and then activating the sulfydryl group of the Cys side chain on the peptide resin with 2,2′-dithiodipyridine and constructing a disulfide bond with L-Cys, such that a crude Etelcalcetide peptide is obtained by cleaving. The method does not require undergoing multi-step purification, the yield and purity of the obtained crude peptide are relatively high, and the total yield of the refined peptide after purification is greatly increased.

  本发明提供了一种固相合成依替卡西肽的方法，包括合成依替卡西肽骨架肽树脂，去除肽链中Cys的侧链保护基团，然后用2,2′-二硫代二吡啶活化肽树脂上Cys侧链的硫代基团，并与L-Cys构建二硫键，从而裂解得到依替卡西肽粗肽。该方法无需经过多步纯化，得到的粗肽收率和纯度相对较高，纯化后精制肽的总收率也大大提高。
• BIOMARKERS OF RENAL OSTEODYSTROPHY TYPE
  申请人：The Trustees of Columbia University in the City of New York

  公开号：US20210079476A1

  公开（公告）日：2021-03-18

  Provided herein is a method of treating low turnover renal osteodystrophy in a subject being administered an agent that reduces bone turnover comprising measuring a level of one or more miRNAs in a sample from the subject. The miRNA being measured can include miRNA-30b, miRNA-30c, miRNA-125b and miRNA-155. Administration of the agent that reduces bone turnover can be stopped if the level of the one or more miRNAs measured is lower than a level of the one or more miRNAs measured in a control subject. Administration of the agent that reduces bone turnover can be continued if the level of the one or more miRNAs measured is not lower than a level of the one or more miRNAs measured in a control subject.
• [EN] SOLUTION PHASE METHOD FOR PREPARING ETELCALCETIDE<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION D'ÉTELCALCÉTIDE EN PHASE SOLUBLE
  申请人：AMGEN INC

  公开号：WO2016154580A1

  公开（公告）日：2016-09-29

  The instant disclosure is directed to solution phase fragment coupling methods for preparing etelcalcetide and its pharmaceutically acceptable salts.

  该即时披露涉及用于制备etelcalcetide及其药用可接受盐的溶液相片段偶联方法。
• [EN] AN IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATION OF ETELCALCETIDE HYDROCHLORIDE<br/>[FR] PROCÉDÉ AMÉLIORÉ POUR LA PRÉPARATION DE CHLORHYDRATE D'ÉTELCALCÉTIDE
  申请人：AURO PEPTIDES LTD

  公开号：WO2021038431A1

  公开（公告）日：2021-03-04

  The present invention relates to an improved process for the preparation of Etelcalcetide hydrochloride of Formula (I) : The present invention also provides a process for preparing Etelcalcetide acetate of Formula (VI), which is an intermediate of Etelcalcetide hydrochloride : Formula (VI)

  本发明涉及一种改进的制备Etelcalcetide盐酸盐的方法，其化学式为(I)：本发明还提供了一种制备Etelcalcetide乙酸盐的方法，其化学式为(VI)，该方法是Etelcalcetide盐酸盐的中间体：化学式(VI)。