多尼培南 | 148016-81-3

• 物质功能分类: 原料药 - 抗生素类药物 - β-内酰胺酶抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 内酰胺类
• 中文名称: 多尼培南
• 中文别名: 多利培南；(+)-(4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-4-甲基-7-氧代-3-[[(3S,5S)-5-[(氨基磺酰氨基)-甲基]-3-吡咯烷基]硫]-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸；(+)-(4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-4-甲基-7-氧代-3-[[(3S,5S)-5-[(氨基磺酰氨基)-甲基]-3-吡咯；厄他培南及其中间体
• 英文名称: doripenem
• 英文别名: (+)-(4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-5-[[(aminosulfonyl)amino]methyl]-3-pyrrolidine]sulfanyl]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3,2,0]hept-2-ene-2-carboxylic acid；(+)-(4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-3-[[(3S,5S)-5-[(aminosulfonylamino)-methyl]-3-pyrrolidinyl]thio]-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid；(4R,5S,6S)-3-[((3S,5S)-5-[[(sulfamoyl)amino]methyl]-3-pyrrolidinyl)mercapto-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]4-methyl-7-oxy-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid]；(+)-(4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-3-[[(3S,5S)-5-[(sulfamoylamino)methyl]pyrrolidin-3-yl]thio]-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid；(+)-(4R,5S,6S)-6 [(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-3-[[(3S,5S)-5-(sulfamoylaminomethyl)pyrrolidine-3-yl]thio]-1-azabicyclo[3.2.0]-2-heptene-2-carboxylic acid；(4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-3-[(3S,5S)-5-[(sulfamoylamino)methyl]pyrrolidin-1-ium-3-yl]sulfanyl-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate
• CAS: 148016-81-3
• 化学式: C₁₅H₂₄N₄O₆S₂
• mdl: MFCD09749887
• 分子量: 420.511
• InChiKey: AVAACINZEOAHHE-VFZPANTDSA-N

物化性质

• 熔点：
  >186°C dec.
• 沸点：
  694.8±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.59±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  在水中，未知，在 DMSO 中可溶20 mg/ml，在 pBS 中可溶3 mg/ml

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -3.4
• 重原子数：
  27
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.733
• 拓扑面积：
  196
• 氢给体数：
  5
• 氢受体数：
  10

ADMET

代谢

多立培南的代谢是通过脱氢肽酶-I（也称为二肽酶-1）转化为微生物学上不活跃的开环代谢物，多立培南-M1。多立培南似乎不是肝脏CYP450酶的底物。

Metabolism of doripenem is via dehydropeptidase-I (also called dipeptidase-1) into a microbiologically inactive ring-opened metabolite, doripenem-M1. Doripenem does not appear to be a substrate of the hepatic CYP450 enzymes.

来源:DrugBank

毒理性

• 肝毒性

轻度的、短暂的、无症状的血清转氨酶水平升高发生在1%至5%接受静脉注射多立培南治疗5至14天的患者中。这些异常通常是自限性的且无症状，很少超过正常上限的5倍。在它上市的有限期间内，没有报告出现肝炎和黄疸的病例。尽管如此，已经报道了在接受其他碳青霉烯类抗生素治疗期间或治疗结束后不久出现的几例胆汁淤积性黄疸。发病的潜伏期在1到3周内，酶升高的模式通常是胆汁淤积性的。可能会出现免疫过敏特征，但自身抗体罕见。病程通常是自限性的，但至少有一例与碳青霉烯类相关的消失性胆管综合征的报道。多立培南和其他碳青霉烯类抗生素尚未与急性肝衰竭的病例相关联。

Mild, transient, asymptomatic elevations in serum aminotransferase levels occur in 1% to 5% of patients receiving parenteral doripenem for 5 to 14 days. These abnormalities are usually self-limited and asymptomatic and rarely above 5 times the upper limit of normal. In the limited period that it has been available, no cases of hepatitis with jaundice have been reported. Nevertheless, several instances of cholestatic jaundice arising during or shortly after therapy have been reported with other carbapenems. The latency to onset has been within 1 to 3 weeks and the pattern of enzyme elevations is usually cholestatic. Immunoallergic features can occur, but autoantibodies are rare. The course is usually self-limiting, but at least one case of vanishing bile duct syndrome related to a carbapenem has been reported. Doripenem and other carbapenems have not been linked to cases of acute liver failure.

来源:LiverTox

毒理性

• 药物性肝损伤

多立培南

Compound:doripenem

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

DILI标注：模糊的DILI关注

DILI Annotation:Ambiguous DILI-concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

严重程度等级：3

Severity Grade:3

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

“标签部分：不良反应”

Label Section:Adverse reactions

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 吸收

多立培南通过静脉输注给药。在肾功能正常的人群中，无论是每8小时给予500毫克还是1克的多立培南，连续给药7-10天后，没有观察到药物积累。

Doripenem is administered intravenously as an infusion. There was no accumulation of doripenem following mulitiple infusions of either 500mg or 1g administered every 8 hours for 7-10 days in subjects with normal renal function.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

多立培南主要通过肾脏以原形排泄，经历肾小球滤过和肾小管分泌。在健康成人单次500毫克剂量给药后48小时内，平均有71%和15%的剂量分别以原药和开环代谢物的形式在尿液中回收。在健康成人单次给予500毫克放射性标记的多立培南后，一周内在粪便中回收的总放射性不到1%。

Doripenem is primarily eliminated unchanged by the kidneys and undergoes glomerular filtration and active tubular secretion. A mean of 71% and 15% of the dose was recovered in urine as unchanged drug and the ring-opened metabolite, respectively, within 48 hours of 500 mg dose in healthy adults. Following the administration of a single 500 mg dose of radiolabeled doripenem to healthy adults, less than 1% of the total radioactivity was recovered in feces after one week.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

稳态下，健康受试者的平均表观分布容积(Vd)为16.8 L (范围8.09-55.5 L)。多立培南能够渗透到许多组织和体液中，包括批准的适应症感染的可能部位。

The average Vd is 16.8 L (8.09-55.5 L) at steady-state in healthy subjects. Doripenem penetrates into many tissues and fluids, including potential sites of approved indication infections.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

10.3 升/小时。

10.3 L/hour.

来源:DrugBank

安全信息

• 储存条件：
  -20°C 冰箱

制备方法与用途

概述

多尼培南由日本盐野义公司开发，并以Finibax为商品名。强生公司获得了该药的开发上市权，并在2007年，美国食品药品管理局批准Doribax（多尼培南）注射剂用于治疗复杂性腹内感染和复杂性尿道感染，包括肾盂肾炎。

应用

多尼培南抗菌谱广，对绝大多数β-内酰胺酶稳定，其低肾毒性及极小的中枢神经毒性将成为市场推广的主要优势。此外，它能有效治疗医院获得性肺炎（NP），治疗效果高达81%，显著优于其他抗生素在临床抗NP中的表现。

新型碳青霉烯类抗生素

多尼培南是一种新型碳青霉烯类抗生素，由日本盐野义公司研发。它具有广泛的抗菌谱，对包括青霉素酶、头孢菌素酶以及超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）在内的多种β-内酰胺酶稳定，并且对抗厌氧或需氧的革兰氏阳性和阴性细菌都表现出强大的抗菌活性。

在体外研究中，多尼培南对耐甲氧西林葡萄球菌和链球菌的活性与伊米培南相当，MIC90值为0.5mg/ml或更低；同时具有很高的抗菌效果针对肠杆菌、嗜血流感杆菌以及卡他莫拉菌科细菌（MIC90值为 0.032～0.5mg/ml）；对耐药绿脓杆菌也有较好的抗菌作用，MIC90值为8mg/ml。多尼培南对临床分离的常见妇科及产科感染细菌显示出良好的抗菌活性，MIC50和MIC90分别为0.25和1mg/ml，并且在大鼠子宫感染模型中表现出良好效果。

体外研究表明：多尼培南对来自人、犬、猪、豚鼠、大鼠、小鼠以及兔的DHP-1均稳定，在小鼠皮下注射后可以达到很高的血药水平，对于革兰氏阳性及阴性细菌（包括耐药菌）感染有很好的保护作用。临床研究显示：多尼培南在人体内稳定，不受人DHP-1酶影响，静脉给药半衰期为0.85h，24小时尿中药物回收率为75%，其药代动力学特点与美罗培南相似。250mg～1000mg剂量每天一次、两次或三次使用时，对复杂性尿路感染和慢性呼吸道感染的有效率分别为93.8%~95.2%，细菌清除率为87.5%~98.2%，表现出强大的抗菌作用。

各国批准可以治疗的疾病

2007年10月15日，美国食品药品管理局（FDA）批准强生公司的多尼培南注射剂用于治疗复杂性腹内感染和复杂性尿道感染，包括由敏感菌所致的肾盂肾炎。该药已在欧洲被批准用于治疗医院获得性肺炎。

强生公司于2005年9月在日本上市了多尼培南，商品名为Finibax。目前，多尼培南正在申请将医院获得性肺炎（NP）包括呼吸机相关肺炎（VAP）列为适应证。在欧洲，欧盟人用医疗产品委员会对本品治疗cIAI、cUTI和NP给出了肯定性意见。

2008年7月16日，强生制药研发公司宣布：美国FDA抗感染药物咨询委员会投票结果肯定多尼培南注射液用于治疗医院获得性肺炎（NP）和呼吸机相关肺炎（VAP）的疗性及安全性数据。该委员会认为500mg多尼培南1小时与4小时输注方案都是安全、有效的。

2008年8月21日，美国食品药品管理局向强生公司提出：目前的研究数据尚不足以支持将医院获得性肺炎列为多尼培南（Doribax）的适应证。

生物活性

多尼培南是一种β-内酰胺广谱抗生素，对革兰氏阳性菌、阴性菌和厌氧菌均有效。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  多尼培南 在 class A carbapenemase 作用下， 以 aq. phosphate buffer 、 重水 为溶剂， 反应 0.17h， 生成 (2S,3R)-2-[(1S,2R)-1-carboxy-2-hydroxypropyl]-3-methyl-4-[(3S,5S)-5-[(sulfamoylamino)methyl]pyrrolidin-3-yl]sulfanyl-3,4-dihydro-2H-pyrrole-5-carboxylic acid
  参考文献：
  名称：

  β-内酰胺酶的新机制：D 类酶通过内酯形成降解 1β-甲基碳青霉烯类。

  摘要：

  β-内酰胺酶威胁着碳青霉烯类的临床应用，碳青霉烯类被认为是最后的抗生素。丝氨酸碳青霉烯酶催化的经典机制是通过酰基酶中间体的水解进行的。我们表明，D 类 β-内酰胺酶还通过前所未有地形成碳青霉烯衍生的 β-内酯来降解临床使用的 1β-甲基取代的碳青霉烯类。β-内酯的形成是由碳青霉烯羟乙基侧链对酰基酶中间体的酯羰基的亲核攻击引起的。碳青霉烯类衍生的内酯产品抑制丝氨酸 β-内酰胺酶（特别是 D 类）和金属-β-内酰胺酶。这些结果定义了 D 类碳青霉烯酶的新机制，其中不需要水解水分子。