多尼培南(一水合物) | 364622-82-2

• 物质功能分类: 原料药 - 抗生素类药物 - β-内酰胺酶抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 内酰胺类
• 中文名称: 多尼培南(一水合物)
• 中文别名: 多尼培南粗品；多尼培南；(+)-(4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-4-甲基-7-氧代-3-[[(3S,5S)-5-[(氨基磺酰氨基)-甲基]-3-吡咯烷基]硫]-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸；多利培南；(+)-(4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-4-甲基-7-氧代-3-[[(3S,5S)-5-[(氨基磺酰氨基)-甲基]-3-吡咯烷基]硫]-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸水合物
• 英文名称: (+)-(4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-3-[[(3S,5S)-5-(sulfamoylaminomethyl)pyrrolidin-3-yl]thio]-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid monohydrate
• 英文别名: (4R,5S,6S)-6-((R)-1-hydroxyethyl)-4-methyl-7-oxo-3-((3S,5S)-5-((sulfamoylamino)methyl)pyrrolidin-3-ylthio)-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid monohydrate；Doripenem Hydrate；(4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-5-(sulfamoylaminomethyl)pyrrolidin-3-yl]thio]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid monohydrate；(1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-2-[(3S,5S)-5-sulfamoylaminomethyl-1-pyrrolidin-3-yl]thio-1-methyl-1-carba-2-penem-3-carboxylic acid monohydrate；doripenem monohydrate；water (+)-(4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-3 [[(3S,5S)-5-(sulfamoylaminomethyl)pyrrolidin-3-yl]thio]-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid；(4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-3-[(3S,5S)-5-[(sulfamoylamino)methyl]pyrrolidin-3-yl]sulfanyl-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid;hydrate
• CAS: 364622-82-2
• 化学式: C₁₅H₂₄N₄O₆S₂*H₂O
• 分子量: 438.526
• InChiKey: NTUBEBXBDGKBTJ-WGLOMNHJSA-N

物化性质

• 熔点：
  173°C(dec.)(lit.)
• 溶解度：
  H2O中可溶 5mg/mL，澄清（加热）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -2.43
• 重原子数：
  28
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.73
• 拓扑面积：
  197
• 氢给体数：
  6
• 氢受体数：
  11

ADMET

毒理性

• 在妊娠和哺乳期间的影响

乳期使用概述：目前没有关于多立培南在哺乳期间临床使用的信息。它进入母乳的情况可能与亚胺培南和美罗培南相似，这两种药物在乳汁中产生的水平较低，预计不会对哺乳婴儿造成不良影响。偶尔有报道指出，婴儿的胃肠道菌群受到β-内酰胺类药物的干扰，导致腹泻或鹅口疮，但这些影响尚未得到充分评估。多立培南适用于哺乳期母亲。 对哺乳婴儿的影响：截至修订日期，未找到相关已发表的资料。 对泌乳和母乳的影响：截至修订日期，未找到相关已发表的资料。

◉ Summary of Use during Lactation:No information is available on the clinical use of doripenem during breastfeeding. Its excretion into breastmilk is likely similar to that of imipenem and meropenem, which produce low levels in milk that are not expected to cause adverse effects in breastfed infants. Occasionally disruption of the infant's gastrointestinal flora, resulting in diarrhea or thrush has been reported with beta-lactams, but these effects have not been adequately evaluated. Doripenem is acceptable in nursing mothers. ◉ Effects in Breastfed Infants:Relevant published information was not found as of the revision date. ◉ Effects on Lactation and Breastmilk:Relevant published information was not found as of the revision date.

来源:Drugs and Lactation Database (LactMed)

安全信息

• WGK Germany：
  3
• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302
• 储存条件：
  2-8°C

SDS

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模块 1. 化学品
1.1 产品标识符
: Doripenem monohydrate
产品名称
1.2 鉴别的其他方法
无数据资料
1.3 有关的确定了的物质或混合物的用途和建议不适合的用途
仅用于研发。不作为药品、家庭或其它用途。

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模块 2. 危险性概述
2.1 GHS-分类
根据全球协调系统(GHS)的规定，不是危险物质或混合物。
2.3 其它危害物 - 无

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模块 3. 成分/组成信息
3.1 物 质
: C15H24N4O6S2 · H2O
分子式
: 438.52 g/mol
分子量
: 438.52 g/mol
无

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模块 4. 急救措施
4.1 必要的急救措施描述
吸入
如果吸入,请将患者移到新鲜空气处。 如呼吸停止,进行人工呼吸。
皮肤接触
用肥皂和大量的水冲洗。
眼睛接触
用水冲洗眼睛作为预防措施。
食入
切勿给失去知觉者通过口喂任何东西。 用水漱口。
4.2 主要症状和影响，急性和迟发效应
摄入的影响可包括：, 头痛, 恶心, 腹泻, 皮疹
4.3 及时的医疗处理和所需的特殊处理的说明和指示
无数据资料

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模块 5. 消防措施
5.1 灭火介质
灭火方法及灭火剂
用水雾,抗乙醇泡沫,干粉或二氧化碳灭火。
5.2 源于此物质或混合物的特别的危害
碳氧化物, 氮氧化物, 硫氧化物
5.3 给消防员的建议
如必要的话,戴自给式呼吸器去救火。
5.4 进一步信息
无数据资料

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模块 6. 泄露应急处理
6.1 作业人员防护措施、防护装备和应急处置程序
避免粉尘生成。 避免吸入蒸气、烟雾或气体。
6.2 环境保护措施
不要让产品进入下水道。
6.3 泄漏化学品的收容、清除方法及所使用的处置材料
扫掉和铲掉。 放入合适的封闭的容器中待处理。
6.4 参考其他部分
丢弃处理请参阅第13节。

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模块 7. 操作处置与储存
7.1 安全操作的注意事项
在有粉尘生成的地方,提供合适的排风设备。
7.2 安全储存的条件,包括任何不兼容性
贮存在阴凉处。 使容器保持密闭，储存在干燥通风处。
建议的贮存温度： 2 - 8 °C
7.3 特定用途
无数据资料

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模块 8. 接触控制和个体防护
8.1 容许浓度
最高容许浓度
没有已知的国家规定的暴露极限。
8.2 暴露控制
适当的技术控制
常规的工业卫生操作。
个体防护设备
眼/面保护
请使用经官方标准如NIOSH (美国) 或 EN 166(欧盟) 检测与批准的设备防护眼部。
皮肤保护
戴手套取 手套在使用前必须受检查。
请使用合适的方法脱除手套(不要接触手套外部表面),避免任何皮肤部位接触此产品.
使用后请将被污染过的手套根据相关法律法规和有效的实验室规章程序谨慎处理. 请清洗并吹干双手
所选择的保护手套必须符合EU的89/686/EEC规定和从它衍生出来的EN 376标准。
身体保护
根据危险物质的类型，浓度和量，以及特定的工作场所选择身体保护措施。,
防护设备的类型必须根据特定工作场所中的危险物的浓度和数量来选择。
呼吸系统防护
不需要保护呼吸。如需防护粉尘损害，请使用N95型（US）或P1型（EN 143)防尘面具。
呼吸器使用经过测试并通过政府标准如NIOSH（US）或CEN（EU）的呼吸器和零件。

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模块 9. 理化特性
9.1 基本的理化特性的信息
a) 外观与性状
形状: 粉末
颜色: 白色
b) 气味
无臭
c) 气味阈值
无数据资料
d) pH值
无数据资料
e) 熔点/凝固点
熔点/凝固点: 大约169 °C - 在熔化前就分解了。
f) 沸点、初沸点和沸程
无数据资料
g) 闪点
无数据资料
h) 蒸发速率
无数据资料
i) 易燃性(固体,气体)
无数据资料
j) 高的/低的燃烧性或爆炸性限度 无数据资料
k) 蒸气压
无数据资料
l) 蒸汽密度
无数据资料
m) 密度/相对密度
无数据资料
n) 水溶性
无数据资料
o) n-辛醇/水分配系数
无数据资料
p) 自燃温度
无数据资料
q) 分解温度
无数据资料
r) 粘度
无数据资料

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模块 10. 稳定性和反应活性
10.1 反应性
无数据资料
10.2 稳定性
无数据资料
10.3 危险反应
无数据资料
10.4 应避免的条件
无数据资料
10.5 不相容的物质
无数据资料
10.6 危险的分解产物
其它分解产物 - 无数据资料

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模块 11. 毒理学资料
11.1 毒理学影响的信息
急性毒性
半数致死剂量 (LD50) 经口 - 大鼠 - > 5,000 mg/kg
备注: 无水物
皮肤刺激或腐蚀
无数据资料
眼睛刺激或腐蚀
无数据资料
呼吸道或皮肤过敏
无数据资料
生殖细胞致突变性
细胞突变性-体外试验 - Ames 试验（艾姆斯试验） - 鼠伤寒沙门氏菌 -
在艾姆斯氏（Ames）实验中无致突变性。
致癌性
IARC:
此产品中没有大于或等于 0。1%含量的组分被 IARC鉴别为可能的或肯定的人类致癌物。
生殖毒性
无数据资料
特异性靶器官系统毒性（一次接触）
无数据资料
特异性靶器官系统毒性（反复接触）
无数据资料
吸入危险
无数据资料
潜在的健康影响
吸入 吸入可能有害。 可能引起呼吸道刺激。
摄入 如服入是有害的。
皮肤 通过皮肤吸收可能有害。 可能引起皮肤刺激。
眼睛 可能引起眼睛刺激。
接触后的征兆和症状
摄入的影响可包括：, 头痛, 恶心, 腹泻, 皮疹
附加说明
化学物质毒性作用登记: 无数据资料

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模块 12. 生态学资料
12.1 生态毒性
无数据资料
12.2 持久性和降解性
无数据资料
12.3 潜在的生物累积性
无数据资料
12.4 土壤中的迁移性
无数据资料
12.5 PBT 和 vPvB的结果评价
无数据资料
12.6 其它不良影响
无数据资料

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模块 13. 废弃处置
13.1 废物处理方法
产品
将剩余的和不可回收的溶液交给有许可证的公司处理。
受污染的容器和包装
按未用产品处置。

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模块 14. 运输信息
14.1 联合国危险货物编号
欧洲陆运危规: - 国际海运危规: - 国际空运危规: -
14.2 联合国运输名称
欧洲陆运危规: 非危险货物
国际海运危规: 非危险货物
国际空运危规: 非危险货物
14.3 运输危险类别
欧洲陆运危规: - 国际海运危规: - 国际空运危规: -
14.4 包裹组
欧洲陆运危规: - 国际海运危规: - 国际空运危规: -
14.5 环境危险
欧洲陆运危规: 否 国际海运危规 国际空运危规: 否
海洋污染物（是/否）: 否
14.6 对使用者的特别提醒
无数据资料

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模块 15 - 法规信息
N/A

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模块16 - 其他信息
N/A

制备方法与用途

多尼培南是由日本盐野义公司开发的一种新型碳青霉烯类抗生素。其抗菌谱广、对绝大多数β-内酰胺酶稳定，包括青霉素酶、头孢菌素酶以及超广谱β-内酰胺酶（ESBLs），同时对人脱氢肽酶（DHP-1）稳定，在体内不被DHP-1水解，可单独使用。多尼培南对厌氧或需氧的革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌都有强大的抗菌活性，总体上其抗菌活性与伊米培南、美罗培南以及厄他培南相当。但对金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌以及耐青霉素的肺炎链球菌的活性明显强于美罗培南。

体外研究表明：多尼培南对耐甲氧西林葡萄球菌和链球菌的活性与伊米培南相当，MIC90值为0.5mg/ml或更低；对肠杆菌、嗜血流感杆菌以及卡他莫拉菌科细菌具有很高的活性，MIC90值为0.032～0.5mg/ml；对伊米培南耐药绿脓杆菌也有较好的抗菌作用，MIC90值为8mg/ml，强于美罗培南。多尼培南比阿培南、头孢匹罗以及头孢他啶、环丙沙星和庆大霉素的耐药菌也具有很好的抗菌效果。

此外，多尼培南对临床分离的常见妇科及产科感染细菌有很好的抗菌作用，MIC50和MIC90分别为0.25和1mg/ml，对这些细菌子宫感染的大鼠具有良好的治疗作用。这提示多尼培南应用于临床妇科及产科的前景。

动物模型研究显示：小鼠皮下注射多尼培南后可以达到很高的血药水平，并对革兰氏阳性以及革兰氏阴性细菌（包括耐药细菌）感染的小鼠模型有很好的保护作用。在人体内，多尼培南稳定且不受人DHP-1酶影响，静脉注射125mg的半衰期（t1/2）为0.85h。主要经尿液排除，24h尿中药物回收率为75%。其药代动力学特点与美罗培南相似，并不受多剂量给药的影响。每天给药一次、两次或三次，对于复杂性尿路感染和慢性呼吸道感染的有效率分别为93.8%-95.2%，细菌清除率为87.5%-98.2%。

Doripenem是一种超广谱的注射用抗生素，在体外研究中表现出优异的抗菌性能。多尼培南有效对抗Aeromonas（MIC50为0.03毫克/升）、Bacillus spp.（MIC50，0.03毫克/升）和所有测试的厌氧物种（MIC范围在0.015-4毫克/升），但对S. maltophilia（MIC90>32毫克/升）和Enterococcus faecium（MIC90 >32毫克/升）活性不高。多尼培南是最活跃的碳青霉烯类抗生素之一，对青霉素耐药链球菌的MIC90为1到4毫克/毫升。它具有高活性的抗苯唑西林敏感的金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌（2705和297株）活性，效力大于其他碳青霉烯抗生素。

多尼培南对肺炎链球菌、草绿色链球菌组链球菌和β-溶血链球菌测试的活性最强（885，140和397分离株; MIC（90）分别为0.5，0.5和0.03毫克/升）。它也对枸橼酸杆菌属、肠杆菌属和沙雷菌属有很强的活性（MIC90s为0.06-0.25毫克/升），包括头孢他啶抗性的菌株。多尼培南比ertapenem和imipenem（MIC50为4毫克/升）更有效（MIC50为2毫克/升）。对洋葱伯克霍尔德菌（20株）的效力与meropenem相当（MIC50为2毫克/升），并且它在对抗革兰氏阴性病原体方面具有类似于meropenem的效果，而对抗革兰氏阳性病原体则类似于imipenem。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  多尼培南缩合物 在 potassium dihydrogenphosphate 、 水 、 锌 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 2.0h， 以90%的产率得到多尼培南(一水合物)
  参考文献：
  名称：

  결정형 도리페넴 일수화물 및 이의 제조 방법

  摘要：

  本发明涉及多利芬醇一水合物的制造方法，具体而言，是在由有机溶剂和磷酸盐溶液组成的混合溶剂中，将多利芬醇-PNB与锌粉反应以引发脱保护反应的阶段（阶段1）；从阶段1的产物中去除磷酸盐的阶段（阶段2）；以及使用结晶用溶剂将阶段2的产物结晶成多利芬醇一水合物的阶段（阶段3）。相应的，多利芬醇一水合物的制造方法可以在无需昂贵的金属催化剂和特殊设备的情况下，在常温常压的温和条件下进行，不仅经济而且安全，并且可以获得高产率的多利芬醇一水合物。因此，本发明的制造方法可以在与多利芬醇一水合物相关的工业领域中有效地应用。

  公开号：

  KR101573049B1
• 作为试剂：
  描述：

  多尼培南 在 水 、 多尼培南(一水合物) 、 异丙醇 作用下， 以 水 为溶剂， 以to yield the doripenem monohydrate (35.8 g, HPLC purity 99.90%)的产率得到多尼培南(一水合物)
  参考文献：
  名称：

  PROCESS FOR THE PREPARATION OF CARBAPENEM ANTIBIOTIC

  摘要：

  本发明涉及一种改进的制备公式(I)或其盐、水合物和酯的碳青霉烯类抗生素的方法。本发明还提供了一种新的晶体形式的通式(III)化合物，其中R3为对硝基苄氧羰基。

  公开号：

  US20120035357A1

文献信息

• [EN] AN IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATION OF CARBAPENEM ANTIBIOTIC<br/>[FR] PROCÉDÉ AMÉLIORÉ POUR LA PRÉPARATION D'ANTIBIOTIQUE À BASE DE CARBAPENÈME
  申请人：ORCHID CHEMICALS & PHARM LTD

  公开号：WO2010097686A1

  公开（公告）日：2010-09-02

  The present invention relates to an improved process for the preparation of the carbapenem antibiotic of formula (I) or its salts, hydrates and esters. The present invention further provides novel crystalline form of compound of general formula (III), wherein R3 is p-nitrobenzyloxy carbonyl.

  本发明涉及一种改进的制备公式(I)或其盐、水合物和酯的碳青霉烯类抗生素的方法。本发明还提供了一种新的晶体形式的通式(III)化合物，其中R3为对硝基苄氧羰基。
• [EN] PROCESS FOR THE PREPARATION OF STERILE DORIPENEM<br/>[FR] PROCÉDÉ POUR LA FABRICATION DE DORIPENEM STÉRILE
  申请人：RANBAXY LAB LTD

  公开号：WO2009118680A1

  公开（公告）日：2009-10-01

  The present invention relates to a process for the preparation of sterile doripenem.

  本发明涉及一种制备无菌多利培南的过程。
• PROCESS FOR THE PREPARATION OF STERILE DORIPENEM
  申请人：George Vinod

  公开号：US20110082293A1

  公开（公告）日：2011-04-07

  The present invention relates to a process for the preparation of sterile doripenem.

  本发明涉及一种制备无菌多利培南的方法。
• Process for the preparation of sterile doripenem
  申请人：George Vinod

  公开号：US08445673B2

  公开（公告）日：2013-05-21

  The present invention relates to a process for the preparation of sterile doripenem.

  本发明涉及一种制备无菌多利培南的方法。
• Doripenem crystallization process
  申请人：Sandoz AG

  公开号：EP2275424A1

  公开（公告）日：2011-01-19

  The present invention provides an improved crystallization process for Doripenem Monohydrate in high purity and with defined physical properties. The crystallization process comprises the steps of dissolving Doripenem in water by adjusting a basic pH followed by adjusting an acidic pH to induce crystallization of Doripenem Dihydrate. The present invention is especially suitable for the manufacture of sterile Doripenem Monohydrate (form IV).

  本发明提供了一种改进的一水多利培南结晶工艺，该工艺纯度高且具有确定的物理性质。该结晶工艺包括以下步骤：通过调节碱性 pH 值将多尼培南溶解于水，然后调节酸性 pH 值以诱导二水多尼培南结晶。本发明特别适用于生产无菌一水多尼培南（形式 IV）。