6-氨基-8-[(6-碘-1,3-苯并二茂-5-基)硫基]-N-异丙基-9H-嘌呤-9-丙胺 | 873436-91-0

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 细胞骨架(Cytoskeletal Signaling)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机硫化合物 - 硫醚类
• 中文名称: 6-氨基-8-[(6-碘-1,3-苯并二茂-5-基)硫基]-N-异丙基-9H-嘌呤-9-丙胺
• 英文名称: 8-(6-iodo-benzo[1,3]dioxol-5-ylsulfanyl)-9-(3-isopropylamino-propyl)adenine
• 英文别名: PU-H71；6-amino-8-[(6-iodo-1,3-benzodioxol-5-yl)thio]-N-(1-methylethyl)-9H-purine-9-propanamine；9H-Purine-9-propanamine, 6-amino-8-((6-iodo-1,3-benzodioxol-5-yl)thio)-N-(1-methylethyl)-；8-[(6-iodo-1,3-benzodioxol-5-yl)sulfanyl]-9-[3-(propan-2-ylamino)propyl]purin-6-amine
• CAS: 873436-91-0
• 化学式: C₁₈H₂₁IN₆O₂S
• 分子量: 512.374
• InChiKey: SUPVGFZUWFMATN-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  >194oC (dec.)
• 沸点：
  650.6±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.84
• 溶解度：
  可溶于DMSO（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.2
• 重原子数：
  28
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.39
• 拓扑面积：
  125
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  8

安全信息

• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

生物活性

PU-H71 (NSC 750424) 是有效的选择性HSP90抑制剂，IC50为51 nM。

靶点

Target	Value
HSP90	51 nM

体外研究

PU-H71 (1 μM)能有效抑制三阴性乳腺癌（TNBC）细胞系MDA-MB-468、MDA-MB-231和HCC-1806的生长，其IC50分别为65 nM、140 nM 和 87 nM。PU-H71 (1 μM) 分别杀死80%、65%和80%的MDA-MB-468、MDA-MB-231和HCC-1806细胞。

PU-H71（0.25-1 μM）诱导肿瘤驱动分子的降解和失活，包括EGFR、IGF1R、HER3、c-Kit、Raf-1和Akt。在MDA-MB-468细胞中，1 μM PU-H71处理24小时后，G2-M期细胞比例增加至69%，这是通过减少CDK1和Chk1的表达实现的。

PU-H71作用于TNBC时，通过下调Akt和 Bcl-xL及抑制其活性而诱导细胞凋亡。在MDA-MB-231细胞中，0.5 μM 和 1 μM PU-H71处理分别降低IRAK-1和TBK1蛋白水平约84%和90%，NF-κB活性分别减少84%和90%。PU-H71在1 μM浓度下显著抑制MDA-MB-231细胞的入侵，抑制率高达90%。

PU-H71 (2.5 μM)诱导内质网应激，并通过XBP1 mRNA剪接（增加2.3倍）激活未折叠蛋白反应（UPR），上调Grp94（3.7倍）、Grp78（4.9倍）和CHOP（48倍）的蛋白质表达及ATF4（1.8倍）mRNA表达。

在HeLa细胞中，PU-H71通过caspase而非calpain激活诱导线粒体途径的细胞凋亡。在黑色素瘤、子宫颈癌、结肠癌、肝癌和肺癌细胞中，PU-H71可以触发内质网应激，进而诱发细胞凋亡，而在正常人成纤维细胞中则无此作用。PU-H71还可以克服Bcl-2的抗性并诱导细胞凋亡。

在LI（1 μg/mL LPS 和 5 ng/mL IFN γ）刺激的星形胶质细胞中，PU-H71 (30 nM)通过抑制NF-κB激活显著降低NOS2活性（60%）和表达。PU-H71作用于小胶质细胞和星形胶质细胞时具有相似的效果，50 nM PU-H71显著降低LPS依赖性的亚硝酸盐释放。

体内研究

在MDA-MB-231模型中，按75 mg/kg剂量处理PU-H71后，在第37天肿瘤完全被疤痕组织取代。与治疗前相比，许多增殖和抗凋亡分子的表达水平显著下降：EGFR、HER3、Raf-1、Akt 和 p-Akt分别降低80%、95%、99%、80%和65%。

PU-H71 (75 mg/kg, 每周三次)抑制96%的肿瘤生长，降低60%的细胞增殖，并使与存活和高浸润性潜能相关的激活Akt表达下降85%，同时使细胞凋亡增加6倍。

用途

PU-H71 是一种强效 Hsp90 抑制剂（IC50 = 50 nM）。Hsp90 在调节许多细胞信号蛋白的活性中起着关键作用，是抗癌治疗中的一个有吸引力的目标。研究表明，Hsp90 抑制剂可能作为帕金森病潜在的治疗方法。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  6-氨基-8-[(6-碘-1,3-苯并二茂-5-基)硫基]-N-异丙基-9H-嘌呤-9-丙胺 在 4-二甲氨基吡啶 、 N,N'-二环己基碳二亚胺 、 三氟乙酸 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 6.33h， 生成
  参考文献：
  名称：

  Synthesis and evaluation of cell-permeable biotinylated PU-H71 derivatives as tumor Hsp90 probes

  摘要：

  将生物素连接到小分子上提供了生物学中的强大工具。在这里，我们提出了一种系统的方法，以识别能够渗透细胞膜的Hsp90抑制剂PU-H71的生物素化类似物，从而使得在活细胞中能够研究Hsp90复合物。鉴定出的衍生物2g可以通过亲和纯化分离Hsp90，并且，正如我们所展示的，代表了一种独特而有用的工具，通过亲和捕获、流式细胞术和共聚焦显微镜来探索肿瘤Hsp90生物学。据我们所知，2g是唯一报道的具有这些综合特性的生物素化Hsp90探针。

  DOI：

  10.3762/bjoc.9.60
• 作为产物：
  描述：

  8-巯基腺嘌呤 在 N-碘代丁二酰亚胺 、 copper(l) iodide 、 新铜试剂 、 caesium carbonate 、 三氟乙酸 、 sodium t-butanolate 作用下， 以 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 乙腈 为溶剂， 反应 73.5h， 生成 6-氨基-8-[(6-碘-1,3-苯并二茂-5-基)硫基]-N-异丙基-9H-嘌呤-9-丙胺
  参考文献：
  名称：

  Identification of Potent Water Soluble Purine-Scaffold Inhibitors of the Heat Shock Protein 90

  摘要：

  Hsp90 is a chaperone protein that allows cancer cells to tolerate the many components of dysregulated pathways. Its inactivation may result in targeting multiple molecular alterations and, thus, in reverting the transformed phenotype. The PU-class, a purine-scaffold Hsp90 inhibitor series, has been reported to be potent and selective against Hsp90 both in vitro and in vivo models of cancer. Here, a series of this class was synthesized and evaluated as inhibitors of the chaperone. The structure-activity relationship and selectivity for tumor Hsp90 of compounds within the series is presented. The study identifies water soluble derivatives (> 5 mM in PBS pH 7.4) of nanomolar potency (IC50 similar to 50 nM) in cellular and animal models of cancer. Binding affinities of these compounds for Hsp90 correlate well with their biological activities. When administered in vivo to mice bearing MDA-MB-468 human breast cancer xenocyrafted tumors, these agents result in pharmacologically relevant concentrations and, accordingly, in modulation of Hsp90-client proteins in tumors.

  DOI：

  10.1021/jm0508078

文献信息

• [EN] COMPOUNDS AND METHODS FOR TARGETING HSP90<br/>[FR] COMPOSÉS ET PROCÉDÉS DE CIBLAGE DE HSP90
  申请人：UNIV DUKE

  公开号：WO2017184956A1

  公开（公告）日：2017-10-26

  Described herein are compounds that may selectively bind to Hsp90, methods of using the compounds, and kits including the compounds. The compounds may allow for selective detection of Hsp90 in a sample.

  本发明描述了可能选择性地与Hsp90结合的化合物，使用这些化合物的方法，以及包括这些化合物的试剂盒。这些化合物可能允许在样本中选择性地检测Hsp90。
• [EN] TARGETED THERAPEUTICS<br/>[FR] THÉRAPEUTIQUE CIBLÉE
  申请人：SYNTA PHARMACEUTICALS CORP

  公开号：WO2015038649A1

  公开（公告）日：2015-03-19

  The present invention provides pharmacological compounds including an effector moiety conjugated to a binding moiety that directs the effector moiety to a biological target of interest. Likewise, the present invention provides compositions, kits, and methods (e.g., therapeutic, diagnostic, and imaging) including the compounds. The compounds can be described as a protein interacting binding moiety-drug conjugate (SDC-TRAP) compounds, which include a protein interacting binding moiety and an effector moiety. For example, in certain embodiments directed to treating cancer, the SDC-TRAP can include an Hsp90 inhibitor conjugated to a cytotoxic agent as the effector moiety.

  本发明提供了包括与将效应子导向至感兴趣的生物靶点的结合基团共轭的药理化合物。同样，本发明提供了包括这些化合物的组合物、试剂盒和方法（例如治疗、诊断和成像）。这些化合物可以被描述为蛋白质相互作用结合基团-药物共轭（SDC-TRAP）化合物，其中包括蛋白质相互作用结合基团和效应子。例如，在针对治疗癌症的某些实施方式中，SDC-TRAP可以包括Hsp90抑制剂共轭到细胞毒性药剂作为效应子。
• [EN] HSP90-TARGETING CONJUGATES AND FORMULATIONS THEREOF<br/>[FR] CONJUGUÉS CIBLANT HSP90 ET FORMULATIONS DE CES DERNIERS
  申请人：TARVEDA THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2018112176A1

  公开（公告）日：2018-06-21

  Conjugates of an active agent attached to a targeting moiety, such as an HSP90 binding moiety, via a linker, and particles comprising such conjugates have been designed. Such conjugates and particles can provide improved temporospatial delivery of the active agent, improved biodistribution and penetration in tumor, and/or decreased toxicity. Methods of making the conjugates, the particles, and the formulations thereof are provided. Methods of administering the formulations to a subject in need thereof are provided, for example, to treat or prevent cancer.

  已设计出将活性剂与靶向基团（例如HSP90结合基团）通过连接剂连接在一起的共轭物，以及包含这种共轭物的粒子。这种共轭物和粒子可以提供改善活性剂的时间空间传递、改善在肿瘤中的生物分布和穿透性，以及/或减少毒性。提供了制备这些共轭物、粒子和其配方的方法。提供了将这些配方用于治疗或预防癌症等需要的受试者的方法。
• [EN] HSP90-TARGETING CONJUGATES AND FORMULATIONS THEREOF<br/>[FR] CONJUGUÉS CIBLANT LA HSP90 ET FORMULATIONS ASSOCIÉES
  申请人：TARVEDA THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2019195384A1

  公开（公告）日：2019-10-10

  Conjugates of an active agent attached to a targeting moiety, such as at least one HSP90 binding moiety, via a linker, have been designed. Such conjugates can provide improved temporospatial delivery of the active agent, improved biodistribution and penetration in tumor, and/or decreased toxicity. Methods of making the conjugates and the formulations thereof are provided. Methods of administering the formulations to a subject in need thereof are provided, for example, to treat or prevent cancer.

  已设计出将活性剂与靶向基团（例如至少一个HSP90结合基团）通过连接剂结合的共轭物。这种共轭物可以提供改善活性剂的时间空间传递、改善在肿瘤中的生物分布和穿透性，以及/或减少毒性。提供了制备这些共轭物及其配方的方法。提供了将这些配方用于治疗或预防癌症等需要的受试者的方法。
• [EN] HSP70 MODULATORS AND METHODS FOR MAKING AND USING THE SAME<br/>[FR] MODULATEURS DE HSP70 ET LEUR PROCÉDÉS DE FABRICATION ET LEUR UTILISATION
  申请人：SLOAN KETTERING INST CANCER

  公开号：WO2015175707A1

  公开（公告）日：2015-11-19

  The present invention provides compounds I and II and compositions thereof for use in the modulation of Hsp70. In some embodiments, the present invention provides a method for inhibiting Hsp70 activity. In some embodiments, the present invention provides a method of treating a subject suffering from or susceptible to a disease, disorder, or condition responsive to Hsp70 inhibition comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of a provided compound. In some embodiments, the present invention provides a method for treating or preventing cancer in a subject suffering therefrom, comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of a provided compound.

  本发明提供化合物I和II及其组合物，用于调节Hsp70。在某些实施例中，本发明提供一种抑制Hsp70活性的方法。在某些实施例中，本发明提供一种治疗患有或易受Hsp70抑制性疾病、紊乱或病况的受试者的方法，包括向受试者施用所提供化合物的治疗有效量。在某些实施例中，本发明提供一种治疗或预防患有癌症的受试者的方法，包括向需要的患者施用所提供化合物的治疗有效量。