3-溴-4-(2,4-二氟苄氧基)-1-[5-[(甲基氨基)羰基]-2-甲基苯基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮 | 586379-66-0

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 3-溴-4-(2,4-二氟苄氧基)-1-[5-[(甲基氨基)羰基]-2-甲基苯基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮
• 中文别名: 依普黄酮
• 英文名称: PH-797804
• 英文别名: PH-797805；(3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorophenyl)methoxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1-yl]-N,4-dimethylbenzamide)；PHA-797804；PH797804；PH 79；3-[3-bromo-4-(2,4-difluoro-benzyloxy)-6-methyl-2-oxo-2H-pyridin-1-yl]-4,N-dimethyl-benzamide；3-(3-Bromo-4-((2,4-difluorobenzyl)oxy)-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl)-N,4-dimethylbenzamide；3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorophenyl)methoxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1-yl]-N,4-dimethylbenzamide
• CAS: 586379-66-0
• 化学式: C₂₂H₁₉BrF₂N₂O₃
• 分子量: 477.305
• InChiKey: KCAJXIDMCNPGHZ-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 密度：
  1.51
• 溶解度：
  DMSO 中≥23.85 mg/mL；不溶于水；不溶于乙醇

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.2
• 重原子数：
  30
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.18
• 拓扑面积：
  58.6
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

安全信息

• 海关编码：
  2933399090
• WGK Germany：
  3
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

生物活性

PH-797804 是一种新型吡啶酮 p38α 抑制剂，在无细胞试验中 IC50 为 26 nM；其选择性比 p38β 高出约 4 倍，并不抑制 JNK2。该化合物已进入二期临床研究。

靶点

Target	Value
p38α (Cell-free assay)	26 nM
p38β (Cell-free assay)	102 nM

体外研究

PH-797804 对人类单核 U937 细胞系表现出显著的抑制效果，能阻断 LPS 引起的 TNF-α 产生和 p38 激酶活性，其 IC50 分别为 5.9 nM 和 1.1 nM。在 1 μM 浓度下作用于 U937 细胞时，未观察到对 JNK (c-Jun 磷酸化) 或 ERK 通路(ERK 磷酸化)的抑制效果。此外，PH-797804 在原代大鼠骨髓细胞中抑制 RANKL 和 M-CSF 引起的破骨细胞形成，并具有浓度依赖性，IC50 值为 3 nM。该化合物对 CDK2、ERK2、IKK1、IKK2、IKKi、MAPKAP2、MAPKAP3、MKK7 (>100 μM)、MNK、MSK (>164 μM)、PRAK 和 RSK2 以及 TBK1 的 IC50 值均大于 200 μM，这表明其活性是特异性的。

体内研究

PH-797804 能有效抑制大鼠和食蟹猴全身给药后引起的急性炎症反应。在处理 10 天的模型疾病中显示出强大的抗炎作用，并显著降低了由链球菌细胞壁诱导的关节炎及大小鼠胶原诱导的关节炎中的关节发炎和骨质流失。剂量-反应分析显示，对大鼠和食蟹猴的 ED50 分别为 0.07 mg/kg 和 0.095 mg/kg。在人类 Endotoxin 挑战模型中，PH-797804 能抑制 LPS 引起的 TNF-α、IL-6 和 MK-2 的活性，并表现出剂量和浓度依赖性作用。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  3-溴-4-(2,4-二氟苄氧基)-1-[5-[(甲基氨基)羰基]-2-甲基苯基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮 以 甲苯 为溶剂， 反应 47.0h， 生成 C₂₂H₁₉BrF₂N₂O₃
  参考文献：
  名称：

  Discovery of PH-797804, a highly selective and potent inhibitor of p38 MAP kinase

  摘要：

  The synthesis and SAR studies of a novel N-aryl pyridinone class of p38 kinase inhibitors are described. Systematic structural modifications to the HTS lead, 5, led to the identification of (-)-4a as a clinical candidate for the treatment of inflammatory diseases. Additionally, the chiral synthesis and properties of (-)-4a are described. (C) 2011 Elsevier Ltd. All rights reserved.

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2011.04.121
• 作为产物：
  描述：

  methyl 3-(4-hydroxy-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl)-4-methylbenzoate 在 溴 、 potassium carbonate 、 1-羟基苯并三唑 、 溶剂黄146 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 lithium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 生成 3-溴-4-(2,4-二氟苄氧基)-1-[5-[(甲基氨基)羰基]-2-甲基苯基]-6-甲基吡啶-2(1H)-酮
  参考文献：
  名称：

  Discovery of PH-797804, a highly selective and potent inhibitor of p38 MAP kinase

  摘要：

  The synthesis and SAR studies of a novel N-aryl pyridinone class of p38 kinase inhibitors are described. Systematic structural modifications to the HTS lead, 5, led to the identification of (-)-4a as a clinical candidate for the treatment of inflammatory diseases. Additionally, the chiral synthesis and properties of (-)-4a are described. (C) 2011 Elsevier Ltd. All rights reserved.

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2011.04.121

文献信息

• [EN] CANNABINOID RECEPTOR MODULATORS<br/>[FR] MODULATEURS DES RÉCEPTEURS DES CANNABINOÏDES
  申请人：ARENA PHARM INC

  公开号：WO2012116279A1

  公开（公告）日：2012-08-30

  Provided are certain methods useful in the treatment of pain comprising administering a compound of Formula Ia and pharmaceutical compositions thereof that modulate the activity of the cannabinoid CB2 receptor.

  提供了一些在治疗疼痛方面有用的方法，包括给予化合物Ia的复方及其药物组合物，以调节大麻素CB2受体的活性。
• Microwave-assisted aza-Prins reaction. Part 1: facile preparation of natural-like 3-azabicyclo[3.3.1]non-6-enes
  作者：Vladislav Parchinsky、Alexei Shumsky、Mikhail Krasavin

  DOI：10.1016/j.tetlet.2011.10.123

  日期：2011.12

  A facile and operationally simple route to diastereomerically pure, natural-like 3-azabicyclo[3.3.1]non-6-enes via microwave-assisted, BF3·OEt2-promoted aza-Prins reaction has been developed. Complexity-generating transformations based on these products involving reactive functionalities introduced during the aza-Prins step have been developed.

  已经开发了通过微波辅助BF 3 ·OEt 2促进的氮杂-Prins反应制得非对映异构纯的天然类3-氮杂双环[3.3.1] non-6-enes的简便方法。已经开发了基于这些产物的复杂度转化方法，涉及在aza-Prins步骤中引入的反应性功能。
• [EN] METHODS OF CULTURING AND/OR EXPANDING STEM CELLS AND/OR LINEAGE COMMITTED PROGENITOR CELLS USING AMIDO COMPOUNDS<br/>[FR] PROCÉDÉS DE CULTURE ET/OU D'EXPANSION DE CELLULES SOUCHES ET/OU DE CELLULES PROGÉNITRICES DÉTERMINÉES D'UNE LIGNÉE À L'AIDE DE COMPOSÉS AMIDO
  申请人：IDEAYA BIOSCIENCES INC

  公开号：WO2020018848A1

  公开（公告）日：2020-01-23

  Provided are methods for expanding stem cells and/or lineage committed progenitor cells, such as hematopoietic stems cells and/or lineage committed progenitor cells, at least in part, by using compounds that antagonize AhR. The compounds are represented by formulae (I) (II) (III) (IV), wherein the letters and symbols a, b, c, d, e, f, g, Z, R1b, R2a and R2b have the meanings provided in the specification. Also provided are compositions comprising stem cells and/or lineage committed progenitor cells expanded by methods disclosed herein and methods for the treatment of diseases treatable by same.

  提供了一种扩增干细胞和/或系谱承诺的前体细胞的方法，例如造血干细胞和/或系谱承诺的前体细胞，至少部分地通过使用拮抗AhR的化合物。这些化合物由公式 (I) (II) (III) (IV) 表示，其中字母和符号 a、b、c、d、e、f、g、Z、R1b、R2a 和 R2b 在说明书中有提供的含义。还提供了包含通过本文披露的方法扩增的干细胞和/或系谱承诺的前体细胞的组合物，以及用于治疗可通过相同方法治疗的疾病的方法。
• CERTAIN (2S)-N-[(1S)-1-CYANO-2-PHENYLETHYL]-1,4-OXAZEPANE-2-CARBOXAMIDES AS DIPEPTIDYL PEPTIDASE 1 INHIBITORS
  申请人：ASTRAZENECA AB

  公开号：US20150210655A1

  公开（公告）日：2015-07-30

  The present disclosure relates to certain (2S)-N-[(1S)-1-cyano-2-phenylethyl]-1,4-oxazepane-2-carboxamide compounds (including pharmaceutically acceptable salts thereof), that inhibit dipeptidyl peptidase 1 (DPP1) activity, to their utility in treating and/or preventing clinical conditions including respiratory diseases, such as asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD), to their use in therapy, to pharmaceutical compositions containing them and to processes for preparing such compounds.

  本公开涉及某些（2S）-N-[(1S)-1-氰基-2-苯乙基]-1,4-噁唑烷-2-羧酰胺化合物（包括其药用盐），其抑制二肽基肽酶1（DPP1）活性，用于治疗和/或预防包括哮喘和慢性阻塞性肺病（COPD）在内的临床疾病，以及它们在治疗中的用途，含有它们的药物组合物以及制备这类化合物的方法。
• [EN] CHEMICAL COMPOUNDS<br/>[FR] COMPOSÉS CHIMIQUES
  申请人：ASTRAZENECA AB

  公开号：WO2015140527A1

  公开（公告）日：2015-09-24

  The present invention provides a compound of a formula (I): or a pharmaceutically acceptable salt thereof; a process for preparing such a compound; and to the use of such a compound in the treatment of an ENaC mediated disease state (such as asthma, CF or COPD).

  本发明提供了一种化合物，其化学式为（I）或其药用可接受的盐；一种制备这种化合物的方法；以及利用这种化合物治疗ENaC介导的疾病状态（如哮喘、囊性纤维化或慢性阻塞性肺病）的用途。