flavopiridol hydrochloride | 131740-09-5

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 细胞周期(Cell Cycle)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 黄酮类化合物
• 英文名称: flavopiridol hydrochloride
• 英文别名: 2-(2-chlorophenyl)-5,7-dihydroxy-8-[(3R,4S)-3-hydroxy-1-methylpiperidin-4-yl]chromen-4-one;hydrochloride
• CAS: 131740-09-5
• 化学式: C₂₁H₂₀ClNO₅*ClH
• 分子量: 438.307
• InChiKey: LGMSNQNWOCSPIK-KELGLJHESA-N

物化性质

• 熔点：
  169.5-170°C
• 比旋光度：
  24D -1.73 to -3.9°
• 溶解度：
  在水中的溶解度~2mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -1.11
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.29
• 拓扑面积：
  91.4
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  6

安全信息

• 危险品标志：
  Xn
• 危险类别码：
  R22
• WGK Germany：
  3
• RTECS号：
  DJ2978830
• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302

制备方法与用途

生物活性

Flavopiridol HCl (NSC 649890 HCl, alvocidib, L86-8275, HMR-1275, DSP-2033)与ATP竞争性抑制CDKs，包括CDK1、CDK2、CDK4和CDK6，在无细胞试验中IC50为~40 nM。它对CDK1/2/4/6的选择性比作用于CDK7高7.5倍。最初，Flavopiridol被发现能够抑制EGFR和PKA的活性。此外，Flavopiridol HCl还诱导自噬和内质网应激反应，并能阻止HIV-1的复制。Phase 1/2。

靶点

Target	Value
CDK1	40 nM (Cell-free assay)
CDK2	40 nM (Cell-free assay)
CDK4	40 nM (Cell-free assay)
CDK6	40 nM (Cell-free assay)
CDK7	300 nM (Cell-free assay)

体外研究

Flavopiridol最初被发现能够抑制表皮生长因子受体和蛋白激酶A的活性，IC50分别是21 μM 和122 μM。它能诱导多种生理相关浓度下的细胞增殖，并在60种人癌细胞系中进行测试。Flavopiridol以时间和浓度依赖性方式诱导人类乳腺癌细胞G1期阻滞并抑制CDK2和CDK4。此外，短时处理（约12小时）能诱导造血细胞系的凋亡，包括SUDHL4、SUDHL6（B细胞系）、Jurkat 和MOLT4（T细胞系）以及HL60（髓细胞系）。在克隆形成实验中，Flavopiridol在23人肿瘤模型中的平均IC70是8 ng/mL。最近的一项研究表明，它能诱导人脑胶质瘤T98G细胞系的AKT-Ser473磷酸化。

体内研究

以最大耐受剂量10 mg/kg/day给药四天后，并在第7-11天继续给药，Flavopiridol表现出对PRXF1337肿瘤的消退以及对PRXF1369肿瘤长达四周的停滞。使用7.5 mg/kg Flavopiridol进行静脉内或腹膜内连续注射五天后，大约11/12只皮下人HL-60移植鼠的肿瘤完全消失，并且经过一个疗程治疗后的移植鼠数月无病。在SUDHL-4皮下淋巴瘤模型中，静脉注射7.5 mg/kg Flavopiridol使部分（8/12）或全部（4/12）肿瘤消退，剩余两只未感染的动物超过60天无疾病。整体生长延迟达到73.2%。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  flavopiridol hydrochloride 、 氯磷酸二乙酯 在 三乙胺 作用下， 以 1,2-二氯乙烷 为溶剂， 以22%的产率得到2-(2-chlorophenyl)-5-hydroxy-8-(3-hydroxy-1-methylpiperidin-4-yl)-4-oxo-4H-chromen-7-yl diethyl phosphate
  参考文献：
  名称：

  [EN] ALVOCIDIB PRODRUGS HAVING INCREASED BIOAVAILABILITY
  [FR] PROMÉDICAMENTS DE L'ALVOCIDIB À BIODISPONIBILITÉ AUGMENTÉE

  摘要：

  提供具有以下结构（I）的化合物，或其立体异构体、互变异构体或药用可接受的盐，其中R1、R2或R3中的一个为-P(=O)(OH)2，而另外两个为H。还提供包含这些化合物的药物组合物，以及使用这些化合物治疗与细胞周期依赖激酶（CDK）过度表达相关的疾病的方法。

  公开号：

  WO2016187316A1
• 作为产物：
  描述：

  在 盐酸 、 吡啶盐酸盐 、 sodium hydroxide 作用下， 以 甲醇 、 乙醚 、 氯仿 、 水 为溶剂， 反应 5.25h， 生成 flavopiridol hydrochloride
  参考文献：
  名称：

  Application of Modified Flavone Closure for the Preparation of Racemic L86-8275

  摘要：

  The laboratory preparation of racemic L86-8275 (la) and the salt (Ib) is described in 7% overall yield. Our method eliminated a number of chromatography steps from the patent procedure and improved the flavone-forming reaction by employing a stepwise mechanism. Solvent-free conditions for the demethylation step are also described.

  DOI：

  10.1021/op980215h

文献信息

• TARGETED PEPTIDE CONJUGATES
  申请人：Marker Gene Technologies, Inc.

  公开号：US20180207287A1

  公开（公告）日：2018-07-26

  The present invention relates to the preparation and use of therapeutic compounds for the treatment of diseases at specific subcellular target areas such as specific cellular organelles. In particular, the therapeutic compounds of the invention are specific for modifying enzyme activity within targeted organelles or structures of cells and tissues. Subcellular organelles and structures that may be specifically targeted by compounds of the present invention include lysosomes, autophagasomes, the endoplasmic reticulum, the Golgi complex, peroxisomes, the nucleus, membranes and the mitochondria.

  本发明涉及制备和使用治疗化合物，用于治疗特定亚细胞靶区域的疾病，如特定细胞器。具体来说，本发明的治疗化合物特异地用于修改靶向细胞和组织的细胞器或结构内的酶活性。本发明的化合物可以特异地靶向的亚细胞器和结构包括溶酶体、自噬体、内质网、高尔基体、过氧化物酶体、细胞核、细胞膜和线粒体。
• Method of treating cancers with SAHA and pemetrexed
  申请人：Pluda James

  公开号：US20070117815A1

  公开（公告）日：2007-05-24

  The present invention relates to a method of treating cancer in a subject in need thereof, by administering to a subject in need thereof a first amount of a histone deacetylase (HDAC) inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof, and a second amount of an anti-cancer agent. The HDAC inhibitor and the anti-cancer agent may be administered to comprise therapeutically effective amounts. In various aspects, the effect of the HDAC inhibitor and the anti-cancer agent may be additive or synergistic.

  本发明涉及一种治疗需要的受试者癌症的方法，通过向需要的受试者施用一定量的组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂或其药用可接受的盐或水合物的第一量，以及一定量的抗癌药物。HDAC抑制剂和抗癌药物可以被施用以包含治疗有效量。在各种方面，HDAC抑制剂和抗癌药物的效果可能是相加的或协同的。
• Inhibitors of cyclin-dependent kinases and their use
  申请人：——

  公开号：US20040106581A1

  公开（公告）日：2004-06-03

  The present invention relates to novel compounds for the inhibition of cyclin-dependent kinases, and more particularly, to chromenone derivatives of formula (Ia), 1 wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and A have the meanings indicated in the claims. The invention also relates to processes for the preparation of the compounds of formula (Ia), to methods of inhibiting cyclin-dependent kinases and of inhibiting cell proliferation, to the use of the compounds of formula (Ia) in the treatment and prophylaxis of diseases, which can be treated or prevented by the inhibition of cyclin-dependent kinases such as cancer, to the use of the compounds of formula (Ia) in the preparation of medicaments to be applied in such diseases. The invention further relates to compositions containing a compound of formula (Ia) either alone or in combination with another active agent, in admixture or otherwise in association with an inert carrier, in particular pharmaceutical compositions containing a compound of formula (Ia) either alone or in combination with another active agent, together with pharmaceutically acceptable carrier substances and auxiliary substances.

  本发明涉及一种新型化合物，用于抑制细胞周期蛋白依赖性激酶，尤其是公式（Ia）的香豆素衍生物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和A的含义如权利要求中所示。本发明还涉及制备公式（Ia）化合物的方法，抑制细胞周期蛋白依赖性激酶和细胞增殖的方法，使用公式（Ia）化合物治疗和预防由于细胞周期蛋白依赖性激酶抑制而可以治疗或预防的疾病，如癌症，使用公式（Ia）化合物制备用于治疗此类疾病的药物。本发明还涉及含有公式（Ia）化合物的组合物，单独或与另一活性剂结合，与惰性载体混合或以其他方式结合，特别是含有公式（Ia）化合物的药物组合物，单独或与另一活性剂结合，与药用可接受载体物质和辅助物质一起使用的制剂。
• INHIBITORS OF CYCLIN DEPENDENT KINASES AND THEIR USE
  申请人：Lal Bansi

  公开号：US20070015802A1

  公开（公告）日：2007-01-18

  The present invention relates to novel compounds for the inhibition of cyclin-dependent kinases, and more particularly, to chromenone derivatives of formula (Ic) wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and A have the meanings indicated in the claims. The invention also relates to processes for the preparation of the compounds of formula (Ia), to methods of inhibiting cyclin-dependent kinases and of inhibiting cell proliferation, to the use of the compounds of formula (Ic) in the treatment and prophylaxis of diseases, which can be treated or prevented by the inhibition of cyclin-dependent kinases such as cancer, to the use of the compounds of formula (Ic) in the preparation of medicaments to be applied in such diseases. The invention further relates to compositions containing a compound of formula (Ic) either alone or in combination with another active agent, in admixture or otherwise in association with an inert carrier, in particular pharmaceutical compositions containing a compound of formula (Ic) either alone or in combination with another active agent, together with pharmaceutically acceptable carrier substances and auxiliary substances.

  本发明涉及一种新型化合物，用于抑制细胞周期蛋白依赖性激酶，特别是公式(Ic)的香豆素衍生物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和A的含义如权利要求所示。本发明还涉及制备公式(Ia)化合物的方法，抑制细胞周期蛋白依赖性激酶和抑制细胞增殖的方法，以及使用公式(Ic)化合物在治疗和预防细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂可治疗或预防的疾病，如癌症，以及使用公式(Ic)化合物制备应用于这些疾病的药物。本发明还涉及含有公式(Ic)化合物的组合物，单独或与另一种活性剂联合使用，与惰性载体混合或以其他方式与惰性载体相结合，特别是含有公式(Ic)化合物的药物组合物，单独或与另一种活性剂联合使用，以及与药用载体物质和辅助物质相结合。
• Inhibitors of Cyclin Dependent Kinases and Their Use
  申请人：Lal Bansi

  公开号：US20110136873A1

  公开（公告）日：2011-06-09

  The present invention relates to novel compounds for the inhibition of cyclin-dependent kinases, and more particularly, to chromenone derivatives of formula (Ia), wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and A have the meanings indicated in the claims. The invention also relates to processes for the preparation of the compounds of formula (Ia), to methods of inhibiting cyclin-dependent kinases and of inhibiting cell proliferation, to the use of the compounds of formula (Ia) in the treatment and prophylaxis of diseases, which can be treated or prevented by the inhibition of cyclin-dependent kinases such as cancer, to the use of the compounds of formula (Ia) in the preparation of medicaments to be applied in such diseases. The invention further relates to compositions containing a compound of formula (Ia) either alone or in combination with another active agent, in admixture or otherwise in association with an inert carrier, in particular pharmaceutical compositions containing a compound of formula (Ia) either alone or in combination with another active agent, together with pharmaceutically acceptable carrier substances and auxiliary substances.

  本发明涉及新型化合物，用于抑制细胞周期蛋白依赖性激酶，更具体地说，涉及公式(Ia)的香豆酮衍生物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和A具有所述权利要求中指示的含义。本发明还涉及制备公式(Ia)化合物的方法，抑制细胞周期蛋白依赖性激酶和抑制细胞增殖的方法，以及使用公式(Ia)化合物治疗和预防通过抑制细胞周期蛋白依赖性激酶治疗或预防的疾病，如癌症，使用公式(Ia)化合物制备应用于此类疾病的药物。本发明还涉及含有公式(Ia)化合物的组合物，单独或与另一活性剂混合，与惰性载体混合或以其他方式与惰性载体相关联，特别是含有公式(Ia)化合物的制药组合物，单独或与另一活性剂混合，以及与药物可接受的载体物质和辅助物质一起使用。