N-(1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl)propane-1,3-diamine | 844874-03-9

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 喹啉及其衍生物
• 英文名称: N-(1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl)propane-1,3-diamine
• 英文别名: N¹-(1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl)propane-1,3-diamine；n1-(1,2,3,4-Tetrahydroacridin-9-yl)propane-1,3-diamine；N'-(1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl)propane-1,3-diamine
• CAS: 844874-03-9
• 化学式: C₁₆H₂₁N₃
• mdl: MFCD29762475
• 分子量: 255.363
• InChiKey: LUDRRADCGGTCHH-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  472.1±45.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.162±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.3
• 重原子数：
  19
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.44
• 拓扑面积：
  50.9
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-(1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl)propane-1,3-diamine 在 盐酸 、 水 、 1-羟基苯并三唑 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 22.5h， 生成 3-mercapto-N-(3-(1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-ylamino)propyl)propanamide
  参考文献：
  名称：

  Multifunctional Mercapto-tacrine Derivatives for Treatment of Age-Related Neurodegenerative Diseases

  摘要：

  Cooperating mercapto groups with tacrine in a single molecular, novel multifunctional compounds have been designed and synthesized. These mercapto-tacrine derivatives displayed a synergistic pharmacological profile of long-term potentiation enhancement, cholinesterase inhibition, neuroprotection, and less hepatotoxicity, emerging as promising molecules for the therapy of age-related neurodegenerative diseases.

  DOI：

  10.1021/jm300124p
• 作为产物：
  描述：

  邻硝基苯甲酸 在 palladium on activated charcoal 、 氢气 、 三氯氧磷 作用下， 以 甲醇 、 戊醇 、 水 为溶剂， 反应 28.0h， 生成 N-(1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl)propane-1,3-diamine
  参考文献：
  名称：

  新的IAA-他克林杂种作为多功能AChE / BChE抑制剂的分子对接指导设计和合成。

  摘要：

  根据AChE与IAA衍生物（1a）的分子对接模式，设计并制备了一系列新型的吲哚-3-乙酸（IAA）-他克林杂交体，作为双乙酰胆碱酯酶（AChE）/丁酰胆碱酯酶（BChE）抑制剂。通过筛选我们的化合物库中的抗阿尔茨海默氏病（AD）药物线索来鉴定AChE抑制剂。酶分析结果表明，一些杂种，例如5d和5e，对AChE / BChE表现出强大的双重体外抑制活性，IC50值在低纳摩尔范围内。与动力学分析相结合的分子模型研究表明，这些杂种同时靶向胆碱酯酶（ChE）的催化活性位点和外围阴离子位点。分子动力学模拟和分子力学/泊松玻尔兹曼表面积（MM-PBSA）计算表明5e比1a具有更强的结合亲和力，这可能解释了5e对AChE的抑制作用更强。此外，还讨论了它们的预测药代动力学特性以及对小鼠脑神经网络电活动的体外影响。综上所述，化合物5e可作为值得进一步优化设计新抗AD药物的先导化合物而突出。

  DOI：

  10.1016/j.bioorg.2018.10.057

文献信息

• Novel tacrine-tryptophan hybrids: Multi-target directed ligands as potential treatment for Alzheimer's disease
  作者：Katarina Chalupova、Jan Korabecny、Manuela Bartolini、Barbara Monti、Doriano Lamba、Rosanna Caliandro、Alessandro Pesaresi、Xavier Brazzolotto、Anne-Julie Gastellier、Florian Nachon、Jaroslav Pejchal、Michaela Jarosova、Vendula Hepnarova、Daniel Jun、Martina Hrabinova、Rafael Dolezal、Jana Zdarova Karasova、Martin Mzik、Zdena Kristofikova、Jan Misik、Lubica Muckova、Petr Jost、Ondrej Soukup、Marketa Benkova、Vladimir Setnicka、Lucie Habartova、Marketa Chvojkova、Lenka Kleteckova、Karel Vales、Eva Mezeiova、Elisa Uliassi、Martin Valis、Eugenie Nepovimova、Maria Laura Bolognesi、Kamil Kuca

  DOI：10.1016/j.ejmech.2019.02.021

  日期：2019.4

  A combination of tacrine and tryptophan led to the development of a new family of heterodimers as multi-target agents with potential to treat Alzheimer's disease. Based on the in vitro biological profile, compound S-K1035 was found to be the most potent inhibitor of human acetylcholinesterase (hAChE) and human butyrylcholinesterase (hBChE), demonstrating balanced IC50 values of 6.3 and 9.1 nM, respectively

  他克林和色氨酸的结合导致了新的异二聚体家族的发展，作为具有治疗阿尔茨海默氏病潜力的多靶标药物。根据体外生物学特征，发现化合物S -K1035是人乙酰胆碱酯酶（h AChE）和人丁酰胆碱酯酶（h BChE）的最有效抑制剂，其平衡IC 50值分别为6.3和9.1 nM。对于所有他克林-色氨酸异二聚体，对h AChE以及对h BChE的良好抑制作用都被归因于这两个药效基团之间5至8个碳原子的最佳间隔区长度。小号-K1035抑制A也显示出良好的能力β 42自聚集（50μM58.6±5.1％）以及ħ胆碱酯酶诱导的阿β 40聚集（在100μM48.3±6.3％）。Tc AChE与S -K1035的复合物的X射线晶体学分析指出了所应用的杂交策略的实用性，并且由两种K1035对映异构体与h BChE的复合物确定的结构可以解释S -K1035的更高抑制效力。其他体外评估预测了S -K1035的能力跨越血脑屏
• Synthesis and bioevaluation of new tacrine-cinnamic acid hybrids as cholinesterase inhibitors against Alzheimer’s disease
  作者：Yao Chen、Jie Zhu、Jun Mo、Hongyu Yang、Xueyang Jiang、Hongzhi Lin、Kai Gu、Yuqiong Pei、Liang Wu、Renxiang Tan、Jing Hou、Jingyi Chen、Yang Lv、Yaoyao Bian、Haopeng Sun

  DOI：10.1080/14756366.2017.1412314

  日期：2018.1.1

  effective therapeutic strategy to treat Alzheimer's disease (AD). Currently, the discovery of new ChEI with multi-target effect is still of great importance. Herein, we report the synthesis, structure-activity relationship study and biological evaluation of a series of tacrine-cinnamic acid hybrids as new ChEIs. All target compounds are evaluated for their in vitro cholinesterase inhibitory activities

  小分子胆碱酯酶抑制剂（ChEI）提供了一种有效的治疗策略来治疗阿尔茨海默氏病（AD）。目前，发现具有多靶点作用的新的ChEI仍然非常重要。在此，我们报告了一系列他克林-肉桂酸杂种作为新的ChEIs的合成，构效关系研究和生物学评估。评价所有靶标化合物的体外胆碱酯酶抑制活性。评估对胆碱酯酶显示有效活性的代表，评估其对淀粉样β蛋白自聚集的抑制作用和体内试验。最佳化合物19、27和30（人AChE IC50 = 10.2±1.2、16.5±1.7和15.3±1.8 nM，分别显示出在减轻东induced碱引起的认知障碍和肝毒性评估的初步安全性方面的良好表现。这些化合物值得进一步评估以开发抗AD的新治疗剂。
• 多靶点型他克林衍生物及其制备方法和应用
  申请人：山东大学

  公开号：CN110551067B

  公开（公告）日：2020-09-08

  本发明提供了一种多靶点型他克林衍生物及其制备方法和应用，该化合物其具有式(I)所示结构：其中，n为大于1的自然数；m为1或2；p为0或1；R1为H或卤素；Y选自以下结构：或者，式(X)化合物的药学上可接受的盐。本发明的化合物能够有效地抑制组蛋白去乙酰化酶(HDACs)、乙酰胆碱酯酶(AChE)或丁酰胆碱酯酶(BChE)的活性。
• Synthesis and Cholinesterase Inhibitory Activity of N-Phosphorylated/ N-Tiophosphorylated Tacrine
  作者：Maja Przybyłowska、Iwona Inkielewicz-Stepniak、Szymon Kowalski、Krystyna Dzierzbicka、Sebastian Demkowicz、Mateusz Daśko

  DOI：10.2174/1573406415666190716115524

  日期：2020.11.6

  agents. Methods: 9-Chlorotacrine was treated with propane-1,3-diamine in the presence of sodium iodide to yield N1-(1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl)propane-1,3-diamine 6. Finally, it was treated with corresponding acid ester or thioester to give phosphorus or thiophosphorus tacrine derivative 7-14. All of the obtained final structures were characterized by 1H NMR, 13C NMR, 31P NMR and MS. Results: The

  背景：阿尔茨海默氏病（AD）是进行性和不可逆的神经退行性疾病。当前的药物疗法不能停止疾病的进展并且只能改善认知功能。因此，正在寻找新的药物来减缓疾病的发展。 目的：设计，合成新型的磷和硫代磷他克林衍生物7-14，并研究它们的生物学活性和分子模型，作为一种潜在的新型抗阿尔茨海默氏病（AD）药物。 方法：在碘化钠存在下，用丙烷-1,3-二胺处理9-氯代高辛，得到N1-（1,2,3,4-四氢ac啶-9-基）丙烷-1,3-二胺6。最后，用相应的酸酯或硫代酯处理，得到磷或硫代磷他克林衍生物7-14。通过1 H NMR，13 C NMR，31 P NMR和MS表征所有获得的最终结构。 结果：对接研究的结果表明，新设计的磷和硫代磷他克林类似物在理论上具有AChE和BChE结合能力。动力学研究表明，该系列中的8和12被证明是比他克林更有效的电鳗AChE（eeAChE）和人类（hAChE）抑制剂，其中8种和
• Exploring Structure-Activity Relationship in Tacrine-Squaramide Derivatives as Potent Cholinesterase Inhibitors
  作者：Barbora Svobodova、Eva Mezeiova、Vendula Hepnarova、Martina Hrabinova、Lubica Muckova、Tereza Kobrlova、Daniel Jun、Ondrej Soukup、María Luisa Jimeno、José Marco-Contelles、Jan Korabecny

  DOI：10.3390/biom9080379

  日期：——

  the first drug to be approved for Alzheimer's disease (AD) treatment, acting as a cholinesterase inhibitor. The neuropathological hallmarks of AD are amyloid-rich senile plaques, neurofibrillary tangles, and neuronal degeneration. The portfolio of currently approved drugs for AD includes acetylcholinesterase inhibitors (AChEIs) and N-methyl-d-aspartate (NMDA) receptor antagonist. Squaric acid is a versatile

  他克林是第一种被批准用于阿尔茨海默氏病（AD）治疗的药物，可作为胆碱酯酶抑制剂。AD的神经病理学特征是富含淀粉样蛋白的老年斑，神经原纤维缠结和神经元变性。目前批准用于AD的药物组合包括乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChEIs）和N-甲基-d-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂。方酸是一种通用的结构支架，能够轻松转化为具有氢键供体和受体基团的带有酰胺的化合物，并可能与互补位点产生多重相互作用。考虑到相对简单的合成方法和方酰胺基序的其他有趣特性（刚性，芳族特征，氢键形成），我们将该支架与不同的基于他克林的衍生物结合在一起。在这项研究中，我们开发了21种新颖的二聚体，将方酸与他克林，6-氯他克林或7-甲氧基他克林混合，代表各种AChEI。使用HepG2细胞系评估了所有新衍生物的抗胆碱酯酶活性，细胞毒性，并进行了筛选，以预测其穿越血脑屏障的能力。在这项贡献中，我们还报告了这些酶活性位点上最有效的AChE和BC