(5alpha,6beta)-6-氨基-17-(环丙基甲基)-4,5-环氧-吗喃-3,14-二醇 | 67025-97-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 菲及其衍生物
• 中文名称: (5alpha,6beta)-6-氨基-17-(环丙基甲基)-4,5-环氧-吗喃-3,14-二醇
• 英文名称: 6β-naltrexamine
• 英文别名: β-naltrexamine；naltrexamine；6beta-Naltrexamine；(4R,4aS,7R,7aR,12bS)-7-amino-3-(cyclopropylmethyl)-1,2,4,5,6,7,7a,13-octahydro-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-4a,9-diol
• CAS: 67025-97-2
• 化学式: C₂₀H₂₆N₂O₃
• 分子量: 342.438
• InChiKey: SPPAUICKSNQRNC-GNUVVZJLSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -0.6
• 重原子数：
  25
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.7
• 拓扑面积：
  79
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (5alpha,6beta)-6-氨基-17-(环丙基甲基)-4,5-环氧-吗喃-3,14-二醇 在 盐酸 、 1-羟基苯并三唑 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 甲醇 、 乙酸乙酯 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 异丙醇 为溶剂， 反应 46.0h， 生成 4-[[4-[[2-[2-[5-[[2-[2-[[(4R,4aS,7R,7aR,12bS)-3-(cyclopropylmethyl)-4a,9-dihydroxy-1,2,4,5,6,7,7a,13-octahydro-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinolin-7-yl]amino]-2-oxoethoxy]acetyl]amino]pentylamino]-2-oxoethoxy]acetyl]amino]-2,6-dimethylphenyl]-piperidin-4-ylidenemethyl]-N,N-diethylbenzamide
  参考文献：
  名称：

  Tuned-Affinity Bivalent Ligands for the Characterization of Opioid Receptor Heteromers

  摘要：

  Opioid receptors, including the mu- and delta-opioid receptors (MOR and DOR), are important targets for the treatment of pain. Although there is mounting evidence that these receptors form heteromers, the functional role of the MOR/DOR heteromer remains unresolved. We have designed and synthesized bivalent ligands as tools to elucidate the functional role of the MOR/DOR heteromer. Our ligands (L2 and L4) are comprised of a compound with low affinity at the DOR tethered to a compound with high affinity at the MOR, with the goal of producing ligands with "tuned affinity" at MOR/DOR heteromers as compared to DOR homomers. Here, we show that both L2 and L4 demonstrate enhanced affinity at MOR/DOR heteromers as compared to DOR homomers, thereby providing unique pharmacological tools to dissect the role of the MOR/DOR heteromer in pain.

  DOI：

  10.1021/ml300083p
• 作为产物：
  描述：

  纳曲酮 在 二苄胺 、 sodium cyanoborohydride 、 palladium on activated charcoal 作用下， 以 甲苯 、 乙醇 、 甲醇 为溶剂， 生成 (5alpha,6beta)-6-氨基-17-(环丙基甲基)-4,5-环氧-吗喃-3,14-二醇
  参考文献：
  名称：

  NAN“地址”部分的结构改变导致发现一种可降低 hERG 毒性的新型阿片受体调节剂

  摘要：

  寻找具有所需药理效力和改善安全性的选择性阿片类配体一直是人们感兴趣的领域。我们之前的努力产生了一种有效的阿片类调节剂 NAN，一种 6α- N -7'-吲哚基取代的纳曲胺衍生物，在体外和体内均表现出有前景的药理活性。然而，人类以太相关基因（hERG）的重大责任限制了其进一步发展。因此，对NAN进行了系统的结构修饰，以减轻hERG毒性，同时保留药理特性，从而发现了2'-甲基吲哚基衍生化合物21。与 NAN 相比，化合物21表现出整体改善的药理学特征。后续 hERG 通道抑制评估显示，与 NAN 相比，化合物21的效力降低了七倍。此外，一些基本的类药特性评估表明合理的 ADME 概况为21。总的来说，化合物21似乎是一种有前途的阿片类调节剂，可进一步开发为阿片类药物使用障碍治疗的新型治疗剂。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.2c01499

文献信息

• Synthesis and opioid antagonist potencies of naltrexamine bivalent ligands with conformationally restricted spacers
  作者：P. S. Portoghese、G. Ronsisvalle、D. L. Larson、A. E. Takemori

  DOI：10.1021/jm00159a014

  日期：1986.9

  was found that the fumaryl and succinyl series (11) possessed a very similar structure-potency profile with respect to antagonism at mu opioid receptors, the interaction of these two series at kappa receptors differed substantially from one another. This difference was manifested by the longer spacer requirement for peak kappa antagonist potency in the fumaryl relative to the succinyl series. It is concluded

  合成了具有纳曲沙明药效基团的二价配体1-4和不同长度的含有富马酰基部分的间隔基，并评估了它们对电刺激的豚鼠回肠纵向肌肉（GPI）的μ和κ阿片样物质拮抗剂的活性。将富马芳基部分掺入间隔物中，以便确定间隔物的构象限制对间隔物长度和阿片样物质拮抗剂效力之间关系的影响。尽管发现富马芳基和琥珀酰系列（11）在μ阿片受体上的拮抗作用具有非常相似的结构效价曲线，但这两个系列在κ受体上的相互作用却存在很大差异。相对于琥珀酰系列，在富马酸中峰值κ拮抗剂效价的间隔物要求更长，表明了这种差异。结论是，在短间隔基团（n = 0）中由富马芳基施加的构象限制阻止了两个药效团与κ受体系统的邻近识别位点的有效相互作用。随着间隔物加长（n = 2）并变得更加灵活，相邻的识别位点会同时被占用，从而具有更大的便利性。
• Opioid agonist and antagonist bivalent ligands. The relationship between spacer length and selectivity at multiple opioid receptors
  作者：P. S. Portoghese、D. L. Larson、L. M. Sayre、C. B. Yim、G. Ronsisvalle、S. W. Tam、A. E. Takemori

  DOI：10.1021/jm00160a010

  日期：1986.10

  mu receptors as a function of spacer length. Also, delta receptor selectivity increased as the spacer was lengthened. The naltrexamine bivalent ligands (9-13) effectively antagonized the mu receptor agonist morphine in the GPI at the same optimal spacer length (n = 2) as in the agonist series. However, the peak antagonism of ethylketazocine, a kappa receptor agonist, occurred with the bivalent ligand

  合成了含有与不同长度的间隔基连接的羟吗啡胺或纳曲胺药效团的二价配体，并评估了它们在mu，κ和δ阿片样受体上的选择性。羟吗啡胺二价配体（1-8）在电刺激的豚鼠回肠纵向肌肉制剂（GPI）上起mu激动剂的作用。在这些系列中，赋予峰值激动剂活性的间隔基总共包含四个甘氨酰单元（n = 2）。对豚鼠脑膜的结合研究表明，在mu受体处，定性相似的谱是间隔子长度的函数。同样，随着间隔物的延长，δ受体选择性也增加。纳曲胺二价配体（9-13）以与激动剂系列相同的最佳间隔区长度（n = 2）有效拮抗GPI中的mu受体激动剂吗啡。然而，κ酮受体激动剂乙基酮唑嗪的峰值拮抗作用发生在含有最短间隔基（n = 0）的二价配体9上，发现9是该系列中选择性最高的κ拮抗剂。虽然受体结合在GPI中与kappa拮抗剂的活性大致相似，但在μ阿片受体上未观察到结合与拮抗剂活性之间的相关性。讨论了这些结果的可能意义。在μ阿片受体上未观察到
• An Integrated Approach toward NanoBRET Tracers for Analysis of GPCR Ligand Engagement
  作者：Michael P. Killoran、Sergiy Levin、Michelle E. Boursier、Kristopher Zimmerman、Robin Hurst、Mary P. Hall、Thomas Machleidt、Thomas A. Kirkland、Rachel Friedman Ohana

  DOI：10.3390/molecules26102857

  日期：——

  Gaining insight into the pharmacology of ligand engagement with G-protein coupled receptors (GPCRs) under biologically relevant conditions is vital to both drug discovery and basic research. NanoLuc-based bioluminescence resonance energy transfer (NanoBRET) monitoring competitive binding between fluorescent tracers and unmodified test compounds has emerged as a robust and sensitive method to quantify ligand engagement with specific GPCRs genetically fused to NanoLuc luciferase or the luminogenic HiBiT peptide. However, development of fluorescent tracers is often challenging and remains the principal bottleneck for this approach. One way to alleviate the burden of developing a specific tracer for each receptor is using promiscuous tracers, which is made possible by the intrinsic specificity of BRET. Here, we devised an integrated tracer discovery workflow that couples machine learning-guided in silico screening for scaffolds displaying promiscuous binding to GPCRs with a blend of synthetic strategies to rapidly generate multiple tracer candidates. Subsequently, these candidates were evaluated for binding in a NanoBRET ligand-engagement screen across a library of HiBiT-tagged GPCRs. Employing this workflow, we generated several promiscuous fluorescent tracers that can effectively engage multiple GPCRs, demonstrating the efficiency of this approach. We believe that this workflow has the potential to accelerate discovery of NanoBRET fluorescent tracers for GPCRs and other target classes.

  获取有关配体在生物相关条件下与G蛋白偶联受体（GPCRs）相互作用的药理学见解对于药物发现和基础研究至关重要。基于NanoLuc的生物发光共振能量转移（NanoBRET）监测荧光示踪剂与未修改的测试化合物之间的竞争结合已经成为一种强大而敏感的方法，用于量化与特定GPCRs遗传融合到NanoLuc荧光酶或发光HiBiT肽的配体相互作用。然而，开发荧光示踪剂通常具有挑战性，并且仍然是该方法的主要瓶颈。减轻为每个受体开发特定示踪剂的负担的一种方法是使用多功能示踪剂，这是由BRET的固有特异性所实现的。在这里，我们设计了一种集成示踪剂发现工作流程，将机器学习引导的体外筛选具有对GPCRs显示多功能结合的支架与合成策略的混合相结合，以快速生成多个示踪剂候选物。随后，这些候选物在HiBiT标记的GPCRs库中进行了NanoBRET配体结合筛选的结合评估。利用这种工作流程，我们生成了几种可以有效与多个GPCRs相互作用的多功能荧光示踪剂，展示了这种方法的效率。我们相信这种工作流程有潜力加速发现用于GPCRs和其他靶标类别的NanoBRET荧光示踪剂。
• [EN] SYNTHESIS OF METABOLICALLY STABLE AGENTS FOR ALCOHOL AND DRUG ABUSE<br/>[FR] SYNTHÈSE D'AGENTS MÉTABOLIQUEMENT STABLES POUR L'ALCOOLISME ET LA TOXICOMANIE
  申请人：HUMAN BIOMOLECULAR RES INST

  公开号：WO2010006119A1

  公开（公告）日：2010-01-14

  Disclosed herein are compounds of formula (I); as defined herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, pharmaceutical compositions comprising the same, and methods of using these compounds for the treatment of substance addiction.

  本文披露了式（I）的化合物；如本文所定义，或其药用可接受的盐，包括相同的药物组合物，以及使用这些化合物治疗物质成瘾的方法。
• Design, Synthesis, and Biological Evaluation of 6α- and 6β-<i>N</i>-Heterocyclic Substituted Naltrexamine Derivatives as μ Opioid Receptor Selective Antagonists
  作者：Guo Li、Lindsey C. Aschenbach、Jianyang Chen、Michael P. Cassidy、David L. Stevens、Bichoy H. Gabra、Dana E. Selley、William L. Dewey、Richard B. Westkaemper、Yan Zhang

  DOI：10.1021/jm801272c

  日期：2009.3.12

  Opioid receptor selective antagonists are important pharmacological probes in opioid receptor structural characterization and opioid agonist functional study. Thus far, a nonpeptidyl, highly selective and reversible μ opioid receptor (MOR) antagonist is unavailable. On the basis of our modeling studies, a series of novel naltrexamine derivatives have been designed and synthesized. Among them, two compounds

  阿片受体选择性拮抗剂是阿片受体结构表征和阿片激动剂功能研究中重要的药理学探针。迄今为止，还没有一种非肽基、高选择性和可逆的μ阿片受体（MOR）拮抗剂。在我们的建模研究的基础上，设计并合成了一系列新型纳曲胺衍生物。根据体外和体内测定的结果，其中有两种化合物被鉴定为先导化合物。它们都对 MOR 表现出高结合亲和力（ K = 0.37 和 0.55 nM）。化合物6 (NAP) 对 MOR 的选择性比 δ 受体 (DOR) 高出 700 倍以上，对 κ 受体 (KOR) 的选择性高出 150 倍以上。化合物9 (NAQ) 对 MOR 的选择性比 DOR 高 200 倍以上，对 KOR 的选择性高约 50 倍。因此，这两种新型配体将作为进一步开发更有效和选择性的 MOR 拮抗剂的先导。