N-乙酰基-3,5-二碘-L-酪氨酸乙酯 | 21959-36-4

• 物质功能分类: 生物化工 - 氨基酸及其衍生物 - 酪氨酸类衍生物
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: N-乙酰基-3,5-二碘-L-酪氨酸乙酯
• 中文别名: N-乙酰-3,5-二碘-L-酪氨酸乙酯
• 英文名称: N-acetyl-3,5-diiodo-L-tyrosine ethyl ester
• 英文别名: N-acetyl-3,5-diiodo-L-tyrosine ethyl ester；N-Acetyl-3,5-dijod-L-tyrosin-aethylester；ethyl (2S)-2-acetamido-3-(4-hydroxy-3,5-diiodophenyl)propanoate
• CAS: 21959-36-4
• 化学式: C₁₃H₁₅I₂NO₄
• 分子量: 503.075
• InChiKey: BPKHOPGWGZAARI-NSHDSACASA-N

物化性质

• 沸点：
  491.8±45.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.956±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.8
• 重原子数：
  20
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.38
• 拓扑面积：
  75.6
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  4

安全信息

• 海关编码：
  2924299090
• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H317,H319

制备方法与用途

化学性质：结晶，熔点为150-152℃。

用途：作为碘塞罗宁（三碘甲状腺原胺酸）的中间体。

生产方法：将酪氨酸通过氯化碘和盐酸碘化生成3,5-二碘酪氨酸，再以乙酸酐酰化得3,5-二碘-N-乙酰基酪氨酸。后者在对甲苯磺酸作用下与乙醇酯化制得该产品。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-乙酰基-3,5-二碘-L-酪氨酸乙酯 在 copper(II) perchlorate hexahydrate 、 氢碘酸 、 溶剂黄146 、 sodium iodide 作用下， 以 二氯甲烷 、 水 为溶剂， 反应 9.0h， 生成 L-thyroxine disodium
  参考文献：
  名称：

  一种左甲状腺素钠的制备方法

  摘要：

  本发明属于医药合成领域，公开了一种左甲状腺素钠的制备方法，步骤如下：1）以3,5‑二碘‑L‑酪氨酸为原料首先在氨基上引入乙酰基保护制备N‑乙酰基‑L‑酪氨酸；2）然后在二氯亚砜作用下制备得到N‑乙酰基‑3,5‑二碘‑L‑酪氨酸乙酯；3）再经过铜催化发生Chan‑Lam反应制备N‑乙酰基‑O‑（4‑甲氧基苯基）‑3,5‑二碘‑L‑酪氨酸乙酯；4）在强酸性条件下脱去保护基得到O‑（4‑羟基苯基）‑3,5‑二碘‑L‑酪氨酸；5）再与碘反应并在氢氧化钠作用下制备O‑（4‑羟基‑3,5‑二碘苯基）‑3,5‑二碘‑L‑酪氨酸二钠盐；6）最后经过冰醋酸调节pH制备得到左甲状腺素钠。本发明对关键的Chan‑Lam反应及其他反应步骤进行了优化，能够极大地缩短反应时间，提高反应收率，且工艺简单，操作方便，适合工业化生产。

  公开号：

  CN109761830B
• 作为产物：
  描述：

  3,5-二碘-L-酪氨酸 在 sodium hydroxide 作用下， 以 水 为溶剂， 反应 1.5h， 生成 N-乙酰基-3,5-二碘-L-酪氨酸乙酯
  参考文献：
  名称：

  一种左甲状腺素钠的制备方法

  摘要：

  本发明属于医药合成领域，公开了一种左甲状腺素钠的制备方法，步骤如下：1）以3,5‑二碘‑L‑酪氨酸为原料首先在氨基上引入乙酰基保护制备N‑乙酰基‑L‑酪氨酸；2）然后在二氯亚砜作用下制备得到N‑乙酰基‑3,5‑二碘‑L‑酪氨酸乙酯；3）再经过铜催化发生Chan‑Lam反应制备N‑乙酰基‑O‑（4‑甲氧基苯基）‑3,5‑二碘‑L‑酪氨酸乙酯；4）在强酸性条件下脱去保护基得到O‑（4‑羟基苯基）‑3,5‑二碘‑L‑酪氨酸；5）再与碘反应并在氢氧化钠作用下制备O‑（4‑羟基‑3,5‑二碘苯基）‑3,5‑二碘‑L‑酪氨酸二钠盐；6）最后经过冰醋酸调节pH制备得到左甲状腺素钠。本发明对关键的Chan‑Lam反应及其他反应步骤进行了优化，能够极大地缩短反应时间，提高反应收率，且工艺简单，操作方便，适合工业化生产。

  公开号：

  CN109761830B

文献信息

• Synthesis of thyroxine: biomimetic studies
  作者：Natalie V. Bell、W. Russell Bowman、Paul F. Coe、Andrew T. Turner、Del Whybrow

  DOI：10.1139/v97-105

  日期：1997.6.1

  The biomimetic oxidative coupling of the ethyl ester of N-acetyl-3,5-diiodotyrosine (1) to yield the ethyl ester of N-acetylthyroxine (2) has been investigated. A putative mechanism involving phenolic coupling to yield an intermediate aryloxydienone (7) followed by an E2 elimination for loss of the side chain has been proposed. Oxidative couplings with analogous 4-substituted 3,5-diiodophenols indicate that a number of mechanisms are possible; these include quinone methide intermediates and S_N2 substitutions in the intermediate aryloxydienones. Rearomatization of the intermediate aryloxydienones is a strong driving force for the loss of the side chains. The results indicate that 3,5-diiodo-4-aryloxydienones are good leaving groups in E2 and S_N2 mechanisms. The synthetic method provides a facile synthesis of thyroxine analogues from readily available 4-substituted 3,5-diiodophenols. Keywords: diiodotyrosine, phenolic coupling, phenoxyl radicals, thyroxine.

  已研究了生物仿生氧化偶联N-乙酰-3,5-二碘酪氨酸乙酯（1）生成N-乙酰甲状腺素乙酯（2）的过程。提出了一个假设机制，涉及酚偶联生成中间芳基氧二烯酮（7），随后进行E2消除以失去侧链。与类似的4-取代3,5-二碘酚进行氧化偶联表明可能存在多种机制；其中包括醌亚甲基中间体和中间芳基氧二烯酮中的S_N2取代。中间芳基氧二烯酮的重芳构是失去侧链的强大推动力。结果表明，3,5-二碘-4-芳基氧二烯酮在E2和S_N2机制中是良好的脱离基团。这种合成方法提供了一种便捷的方法，可以从易得的4-取代3,5-二碘酚合成甲状腺素类似物。关键词：二碘酪氨酸，酚偶联，酚氧基自由基，甲状腺素。
• [EN] NOVEL PROCESS FOR THE PREPARATION OF LEVOTHYROXINE SODIUM<br/>[FR] NOUVEAU PROCÉDÉ POUR LA PRÉPARATION DE LÉVOTHYROXINE SODIQUE
  申请人：AZICO PHARMACEUTICALS PRIVATE LTD

  公开号：WO2015011573A1

  公开（公告）日：2015-01-29

  The present invention provides a novel process for the preparation of highly pure Levothyroxine Sodium, i.e., (S)-2-amino-3-[4-(4-hydroxy-3, 5-diiodophenoxy)-3,5- diiodophenyl] propanoic acid sodium salt via two process intermediates viz 3,5-Diiodo L- Tyrosine copper complex and novel Bis (p-anisyl) iodonium lodide.The invention also provides levothyroxine pentahydrate free from genotoxic impurities and liothyronine levels below 0.04% wt/wt.

  该发明提供了一种新型工艺，用于制备高纯度左旋甲状腺素钠，即(S)-2-氨基-3-[4-(4-羟基-3，5-二碘苯氧基)-3,5-二碘苯基]丙酸钠盐，通过两个工艺中间体，即3,5-二碘L-酪氨酸铜络合物和新型双(对甲氧基苯基)碘化物。该发明还提供了不含基因毒性杂质的左旋甲状腺素五水合物，以及甲状腺素水平低于0.04%重量/重量。
• Free‐Radical Membrane Protein Footprinting by Photolysis of Perfluoroisopropyl Iodide Partitioned to Detergent Micelle by Sonication
  作者：Ming Cheng、Chunyang Guo、Weikai Li、Michael L. Gross

  DOI：10.1002/anie.202014096

  日期：2021.4.12

  A free‐radical footprinting approach is described for integral membrane protein (IMP) that extends, significantly, the “fast photochemical oxidation of proteins” (FPOP) platform. This new approach exploits highly hydrophobic perfluoroisopropyl iodide (PFIPI) together with tip sonication to ensure efficient transport into the micelle interior, allowing laser dissociation and footprinting of the transmembrane

  描述了一种用于整合膜蛋白（IMP）的自由基足迹方法，该方法显着扩展了“蛋白质快速光化学氧化”（FPOP）平台。这种新方法利用高度疏水性的全氟异丙基碘 (PFP​​II) 和尖端超声处理来确保有效运输到胶束内部，从而允许激光解离和跨膜域的足迹。与水溶性足迹相比，PFIPI 足迹同时覆盖 IMP 维生素 K 环氧化物还原酶 (VKOR) 的疏水性膜内和亲水性膜外结构域。足迹覆盖速度快，对 Tyr (100%) 和 Trp 具有高覆盖率。超声处理试剂的加入不会显着影响 VKOR 的酶功能，酪氨酸碘化不会影响蛋白酶消化和后续分析。修饰的位置与相应的溶剂可及性基本一致，推荐这种方法用于未来的膜蛋白足迹分析。
• [EN] PROCESS FOR PRODUCING SODIUM 1-THYROXINE COMPRISING THE OXIDATIVE COUPLING OF A DIIDO-1-TYROSINE CATALYSED BY A MANGANESE SALT IN THE PRESENCE OF AN AMINE<br/>[FR] PROCEDE DE PRODUCTION DE 1-THYROXINE DE SODIUM COMPRENANT LE COUPLAGE OXYDANT D'UNE DIIDO-1-TYROSINE CATALYSEE PAR UN SEL DE MANGANESE EN PRESENCE D'UNE AMINE
  申请人：KNOLL AKTIENGESELLSCHAFT

  公开号：WO1996011904A1

  公开（公告）日：1996-04-25

  (EN) Improvements to a six-stage process for production of sodium 1-thyroxine from 1-tyrosine [described in US 2889363 and US 2889364 (Baxter)] are described, the improvements comprising the oxidative coupling of a diido-1-tyrosine to form a biphenyl ether derivative, catalysed by a manganese salt in which the amine and acid functionality of the diiodo-1-tyrosine have been protected by suitable protecting groups, characterised in that the reaction is performed at a pressure of about 20 atmospheres in the presence of an organic amine additive using a gaseous oxidant comprising oxygen and optionally an inert diluent. The process optionally further comprises acid hydrolysis of the biphenyl ether derivative with hydrochloric acid to form a 1-thyroxine hydrochloride salt and generation of sodium-1-thyroxine from the 1-thyroxine hydrochloride salt.(FR) On décrit des perfectionnements apportés à un procédé de production en six étapes de 1-thyroxine de sodium à partir de 1-tyrosine [procédé décrit dans les demandes de brevet US 2889363 et US 2889364 (Baxter)], et qui comprennent le couplage oxydant d'une diiodo-1-tyrosine afin de former un dérivé d'éther de diphényle; ce couplage est catalysé par un sel de manganèse, les fonctionnalités amine et acide de la diiodo-1-tyrosine étant protégées, lors de celui-ci, à l'aide de groupes protecteurs appropriés, et il est caractérisé en ce que l'on effectue la réaction à une pression d'environ 20 atmosphères en présence d'un additif d'amine organique, à l'aide d'un oxydant gazeux comprenant de l'oxygène ainsi qu'éventuellement un diluant inerte. En outre, le procédé comprend, le cas échéant, une hydrolyse acide du dérivé d'éther de diphényle à l'aide de l'acide chlorhydrique, afin de former un chlorhydrate de 1-thyroxine, ainsi que la production de 1-thyroxine de sodium à partir de ce chlorhydrate.

  对于从1-酪氨酸制备钠1-甲状腺素的六级过程进行了改进，该改进包括将二碘-1-酪氨酸氧化偶联形成二苯醚衍生物，由锰盐催化，其中二碘-1-酪氨酸的胺和酸官能团通过适当的保护基得到保护，其特征在于在有机胺添加剂的存在下，使用包括氧和可选的惰性稀释剂的气体氧化剂，在大约20个大气压下进行反应。该过程还可以进一步包括使用盐酸对二苯醚衍生物进行酸水解，形成1-甲状腺素盐酸盐，并从1-甲状腺素盐酸盐中生成钠1-甲状腺素。
• NOVEL PROCESS FOR THE PREPARATION OF LEVOTHYROXINE SODIUM
  申请人：AZICO BIOPHORE INDIA PRIVATE LIMITED

  公开号：US20160168076A1

  公开（公告）日：2016-06-16

  The present invention provides a novel process for the preparation of highly pure Levothyroxine Sodium, i.e., (S)-2-amino-3-[4-(4-hydroxy-3, 5-diiodophenoxy)-3,5-diiodophenyl] propanoic acid sodium salt via two process intermediates viz 3,5-Diiodo L-Tyrosine copper complex and novel Bis (p-anisyl) iodonium Iodide. The invention also provides levothyroxine pentahydrate free from genotoxic impurities and liothyronine levels below 0.04% wt/wt.

  本发明提供了一种新的方法，用于制备高度纯净的左旋甲状腺素钠，即(S)-2-氨基-3-[4-(4-羟基-3,5-二碘苯氧基)-3,5-二碘苯基]丙酸钠盐，通过两个过程中间体，即3,5-二碘L-酪氨酸铜络合物和新型双(对甲氧基苯基)碘化物。本发明还提供了无致突变杂质的左旋甲状腺素五水合物，且甲状腺素水平低于0.04%重量/重量。