利尼伐尼 | 796967-16-3

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 蛋白酪氨酸激酶
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 利尼伐尼
• 中文别名: N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N'-(2-氟-5-甲基苯基)脲
• 英文名称: linifanib
• 英文别名: ABT-869；1-(4-(3-amino-1H-indazol-4-yl)phenyl)-3-(2-fluoro-5-methylphenyl)urea；N-(4-(3-amino-1H-indazol-4-yl)phenyl)-N'-(2-fluoro-5-methylphenyl)urea；1-[4-(3-amino-1H-indazol-4-yl)phenyl]-3-(2-fluoro-5-methylphenyl)urea
• CAS: 796967-16-3
• 化学式: C₂₁H₁₈FN₅O
• 分子量: 375.405
• InChiKey: MPVGZUGXCQEXTM-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  180-183°C (dec.)
• 沸点：
  542.2±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.424
• 溶解度：
  可溶于二甲基亚砜、甲醇

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.9
• 重原子数：
  28
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.05
• 拓扑面积：
  95.8
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  4

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20°C 冰箱

制备方法与用途

生物活性

Linifanib (ABT-869) 是一种新型、有效的ATP竞争性VEGFR/PDGFR抑制剂，同时抑制KDR、CSF-1R、Flt-1/3和PDGFRβ，其IC50分别为4 nM、3 nM、3 nM/4 nM和66 nM。它对具有突变激酶依赖性的癌细胞（如FLT3）最有效。Phase 3。

体外研究

在激酶实验中，Linifanib 抑制Kit, PDGFRβ 和 Flt4，IC50分别为14 nM、66 nM和190 nM。在细胞水平上，它也抑制配体诱导的KDR、PDGFR-β、KIT和CSF-1R磷酸化，IC50分别为2 nM、2 nM、31 nM和10 nM。这种细胞效力可被血清蛋白影响。

ABT-869 抑制VEGF刺激下的HUAEC增殖，IC50为0.2 nM。然而，在不受VEGF或PDGF诱导的肿瘤细胞中，其活性较弱，仅在MV4-11白血病细胞（具有组成型活性形式Flt3）中的IC50为4 nM。

Linifanib 作用于MV4-11细胞时降低S和G2-M期细胞凋亡数，提高sub-G0-G1期细胞凋亡数。它结合到CSF-1R的ATP结合位点，Ki为3 nM。在Ba/F3 FLT3 ITD细胞中，Linifanib（10 nM）可降低Akt在Ser473位点和GSK3β在Ser9位点的磷酸化。

体内研究

Linifanib (0.3 mg/kg) 在肺组织中完全抑制KDR磷酸化。它还抑制水肿反应，ED50为0.5 mg/kg。在角膜上，Linifanib显著抑制bFGF-和VEGF诱导的血管生成（7.5 和15 mg/kg，每天两次）。

Linifanib 作用于移植瘤模型，包括HT1080、H526、MX-1和DLD-1，可抑制肿瘤生长，ED75为4.5-12 mg/kg。在低剂量时，它也高效地作用于A431和MV4-11移植瘤。

Linifanib (12.5 mg/kg 每天两次) 作用于MDA-231移植瘤，可降低微脉管密度。在HT1080纤维肉瘤模型中，其Cmax和AUC24小时分别为0.4 μg/mL 和 2.7 μg•hour/mL。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  利尼伐尼 在 溶剂黄146 、 维生素 C 、 水 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 反应 1.5h， 以94%的产率得到N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-yl)phenyl]-N'-(2-fluoro-5-methylphenyl)urea monohydrate
  参考文献：
  名称：

  Crystalline Chemotherapeutic

  摘要：

  N-[4-(3-氨基-1H-吲哚-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲水合物晶型1的制备方法、含有它的配方、以及使用它制备的方法和用于治疗患有疾病的患者的方法被披露。

  公开号：

  US20090118344A1
• 作为产物：
  描述：

  4-氨基苯硼酸频哪醇酯 在 1,1'-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物 sodium carbonate 作用下， 以 乙二醇二甲醚 、 二氯甲烷 、 水 为溶剂， 反应 16.0h， 生成 利尼伐尼
  参考文献：
  名称：

  Discovery of N-(4-(3-Amino-1H-indazol-4-yl)phenyl)-N‘-(2-fluoro-5-methylphenyl)urea (ABT-869), a 3-Aminoindazole-Based Orally Active Multitargeted Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor

  摘要：

  In our continued efforts to search for potent and novel receptor tyrosine kinase (RTK) inhibitors as potential anticancer agents, we discovered, through a structure-based design, that 3-aminoindazole could serve as an efficient hinge-binding template for kinase inhibitors. By incorporating an N,N'-diaryl urea moiety at the C4-position of 3-aminodazole, a series of RTK inhibitors were generated, which potently inhibited the tyrosine kinase activity of the vascular endothelial growth factor receptor and the platelet-derived growth factor receptor families. A number of compounds with potent oral activity were identified by utilizing an estradiol-induced mouse uterine edema model and an HT1080 human fibrosarcoma xenograft tumor model. In particular, compound 17p (ABT-869) was found to possess favorable pharmacokinetic profiles across different species and display significant tumor growth inhibition in multiple preclinical animal models.

  DOI：

  10.1021/jm061280h

文献信息

• [EN] COMPOUNDS AND COMPOSITIONS FOR INHIBITING THE ACTIVITY OF SHP2<br/>[FR] COMPOSÉS ET COMPOSITIONS POUR INHIBER L'ACTIVITÉ DE SHP2
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2016203404A1

  公开（公告）日：2016-12-22

  The present invention relates to compounds of formula I. The compounds are inhibitors of the Src Homolgy-2 phosphatase (SHP2) and thus useful in the treatment of Noonan Syndrome, Leopard Syndrome and cancer.

  本发明涉及式I的化合物。这些化合物是Src同源-2磷酸酶（SHP2）的抑制剂，因此在努南综合征、豹纹综合征和癌症的治疗中有用。
• PROTEIN KINASE INHIBITORS
  申请人：Sheppard S. George

  公开号：US20070203143A1

  公开（公告）日：2007-08-30

  Compounds that inhibit protein kinases, compositions containing the compounds and methods of treating diseases using the compounds are disclosed.

  抑制蛋白激酶的化合物、含有这些化合物的组合物以及利用这些化合物治疗疾病的方法被披露。
• [EN] NOVEL 2-PIPERIDIN-1-YL-ACETAMIDE COMPOUNDS FOR USE AS TANKYRASE INHIBITORS<br/>[FR] NOUVEAUX COMPOSÉS 2-PIPERIDIN-1-YL-ACETAMIDE UTILISABLES EN TANT QU'INHIBITEURS DE TANKYRASE
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2013012723A1

  公开（公告）日：2013-01-24

  The present invention provides for compounds of formula (I), wherein R1-R5 and L are defined herein. The present invention also provides for pharmaceutical compositions and combinations comprising a compound of formula (I) as well as for the use of such compounds as tankyrase inhibitors and in the treatment of Wnt signaling and tankyrase 1 and 2 signaling related disorders which include, but are not limited to, cancer.

  本发明提供了式(I)的化合物，其中R1-R5和L在此处定义。本发明还提供了包含式(I)化合物的药物组合物和组合物，以及将这些化合物用作坦基酶抑制剂以及用于治疗Wnt信号和坦基酶1和2信号相关疾病的用途，包括但不限于癌症。
• [EN] ANTIBODY CONJUGATES COMPRISING TOLL-LIKE RECEPTOR AGONIST AND COMBINATION THERAPIES<br/>[FR] CONJUGUÉS D'ANTICORPS COMPRENANT UN AGONISTE DU RÉCEPTEUR DE TYPE TOLL ET POLYTHÉRAPIES
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2018198091A1

  公开（公告）日：2018-11-01

  Provided herein are antibody conjugates comprising toll-like receptor agonists and the use of such conjugates for the treatment of cancer. In some embodiments, the conjugates comprise anti-HER2 antibodies. In some embodiments, the conjugates are used in combination with a second therapeutic agent.

  本文提供了包含Toll样受体激动剂的抗体偶联物，以及利用这些偶联物治疗癌症的用途。在某些实施例中，这些偶联物包括抗HER2抗体。在某些实施例中，这些偶联物与第二治疗剂联合使用。
• [EN] 1,2,3,4-TETRAHYDROISOQUINOLINE COMPOUNDS AND COMPOSITIONS AS SELECTIVE ESTROGEN RECEPTOR ANTAGONISTS AND DEGRADERS<br/>[FR] COMPOSÉS ET COMPOSITIONS DE 1,2,3,4-TÉTRAHYDROISOQUINOLÉINE EN TANT QU'ANTAGONISTES ET AGENTS DE DÉGRADATION SÉLECTIFS DES RÉCEPTEURS DES ŒSTROGÈNES
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2015092634A1

  公开（公告）日：2015-06-25

  The present invention relates to compounds of formula (I) in which n, R1, R2, R3, R4and R5 are as defined in the claims; capable of being both potent antagonists and degraders of estrogen receptors. Also described is a process for the preparation of compounds of the invention, and the invention further provides pharmaceutical preparations comprising such compounds and methods of using such compounds and compositions in the management of diseases or disorders associated with aberrant estrogen receptor activity.

  本发明涉及式(I)化合物，其中n、R1、R2、R3、R4和R5如权利要求所述；能够作为雌激素受体的强效拮抗剂和降解剂。还描述了制备本发明化合物的方法，并且本发明进一步提供了包含该化合物的药物制剂以及使用该化合物和组合物管理与异常雌激素受体活性相关疾病或失调的方法。