9-(morpholinomethyl)-(20S)-camptothecin | 123969-95-9

• 分子结构分类: 有机化合物 - 生物碱及其衍生物 - 喜树碱
• 英文名称: 9-(morpholinomethyl)-(20S)-camptothecin
• 英文别名: (19S)-19-ethyl-19-hydroxy-8-(morpholin-4-ylmethyl)-17-oxa-3,13-diazapentacyclo[11.8.0.02,11.04,9.015,20]henicosa-1(21),2,4,6,8,10,15(20)-heptaene-14,18-dione
• CAS: 123969-95-9
• 化学式: C₂₅H₂₅N₃O₅
• 分子量: 447.491
• InChiKey: XYWBBONRIZVKHC-VWLOTQADSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.4
• 重原子数：
  33
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.4
• 拓扑面积：
  92.2
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  喜树碱 在 2,6-二甲基吡啶 、 palladium diacetate 、 甲酸 、 三乙胺 、 三苯基膦 作用下， 以 乙醇 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 12.0h， 生成 9-(morpholinomethyl)-(20S)-camptothecin
  参考文献：
  名称：

  水溶性（氨基烷基）喜树碱类似物的合成：抑制拓扑异构酶I和抗肿瘤活性。

  摘要：

  制备抗肿瘤生物碱喜树碱（1）的水溶性类似物，其中将氨基烷基引入环A或B。大多数类似物是通过将喜树碱氧化为10-羟基喜树碱（2），然后进行曼尼希反应制得N-取代的9-（氨基甲基）-10-羟基喜树碱（4-12）或随后对曼尼希产品4（13、15、17、19、21）进行修饰。其他化合物则通过修饰2的羟基（25,26）或通过全合成（35,42,43）获得。对这些类似物及其一些合成前体进行了拓扑异构酶I抑制，细胞毒性和抗肿瘤活性的评估。尽管这些测定之间没有定量相关性，但抑制拓扑异构酶I的化合物也具有细胞毒性，并在体内具有抗肿瘤活性。对最具活性的水溶性类似物的进一步评估导致选择9-[（（二甲基氨基）甲基] -10-羟基喜树碱（4，SK＆F 104864）作为抗肿瘤药物。除了其水溶性，从天然喜树碱合成的简便性和高效力外，4在临床前肿瘤模型中还表现出广谱活性，目前正在癌症患者中进行I期临床试验。

  DOI：

  10.1021/jm00105a017

文献信息

• Water soluble camptothecin analogs
  申请人：SMITHKLINE BEECHAM CORPORATION

  公开号：EP0321122B1

  公开（公告）日：1996-09-25
• KINGSBURY, WILLIAM D.;BOEHM, JEFFREY C.;JAKAS, DALIA R.;HOLDEN, KENNETH G+, J. MED. CHEM., 34,(1991) N, C. 98-107
  作者：KINGSBURY, WILLIAM D.、BOEHM, JEFFREY C.、JAKAS, DALIA R.、HOLDEN, KENNETH G+

  DOI：——

  日期：——
• US5004758A
  申请人：——

  公开号：US5004758A

  公开（公告）日：1991-04-02
• [EN] TREATMENT OF HYPERPROLIFERATIVE DISEASES WITH CAMPTOTHECINE N-OXIDE AND ANALOGS<br/>[FR] traitement de maladies hyperprolifEratives avec la camptothecine n-oxyde et des analogues de celle-ci
  申请人：NOVACEA INC

  公开号：WO2007095389A2

  公开（公告）日：2007-08-23

  [EN] The invention relates to N-oxides of camptothecin analogs having activity for treating hyperproliferative disorders. Pharmaceutical compositions comprising therapeutically effective amount of camptothecin analog N-oxides and bis N-oxides, or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof, are disclosed. Further, the invention relates to methods of using the compounds, alone or in combination with one or more other active agents or treatments, to treat hyperproliferative disorders.
  [FR] L'invention concerne des N-oxydes d'analogues de camptothécine ayant une activité pour le traitement de maladies hyperprolifératives. Des compositions pharmaceutiques comprenant une quantité efficace d'un point de vue thérapeutique de N-oxydes et de N-oxydes bis d'analogues de camptothécine, ou des sels ou un promédicament de ceux-ci acceptables d'un point de vue pharmaceutique sont décrits. En outre, l'invention concerne des procédés d'utilisation des composés, seuls ou en association avec un ou plusieurs autres agents actifs ou traitements, pour traiter des troubles hyperprolifératifs.
• Synthesis of water-soluble (aminoalkyl)camptothecin analogs: inhibition of topoisomerase I and antitumor activity
  作者：William D. Kingsbury、Jeffrey C. Boehm、Dalia R. Jakas、Kenneth G. Holden、Sidney M. Hecht、Gregory Gallagher、Mary Jo Caranfa、Francis L. McCabe、Leo F. Faucette、Randall K. Johnson、Robert P. Hertzberg

  DOI：10.1021/jm00105a017

  日期：1991.1

  evaluation of the most active water-soluble analogue led to the selection of 9-[(dimethylamino)methyl]-10-hydroxycamptothecin (4, SK&F 104864) for development as an antitumor agent. In addition to its water solubility, ease of synthesis from natural camptothecin, and high potency, 4 demonstrated broad-spectrum activity in preclinical tumor models and is currently undergoing Phase I clinical trials in cancer

  制备抗肿瘤生物碱喜树碱（1）的水溶性类似物，其中将氨基烷基引入环A或B。大多数类似物是通过将喜树碱氧化为10-羟基喜树碱（2），然后进行曼尼希反应制得N-取代的9-（氨基甲基）-10-羟基喜树碱（4-12）或随后对曼尼希产品4（13、15、17、19、21）进行修饰。其他化合物则通过修饰2的羟基（25,26）或通过全合成（35,42,43）获得。对这些类似物及其一些合成前体进行了拓扑异构酶I抑制，细胞毒性和抗肿瘤活性的评估。尽管这些测定之间没有定量相关性，但抑制拓扑异构酶I的化合物也具有细胞毒性，并在体内具有抗肿瘤活性。对最具活性的水溶性类似物的进一步评估导致选择9-[（（二甲基氨基）甲基] -10-羟基喜树碱（4，SK＆F 104864）作为抗肿瘤药物。除了其水溶性，从天然喜树碱合成的简便性和高效力外，4在临床前肿瘤模型中还表现出广谱活性，目前正在癌症患者中进行I期临床试验。