1-环丙基-6-氟-4-氧代-7-(哌嗪-1-基)-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯 | 105404-65-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 喹啉及其衍生物
• 中文名称: 1-环丙基-6-氟-4-氧代-7-(哌嗪-1-基)-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯
• 英文名称: ethyl 1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-7-(piperazin-1-yl)-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylate
• 英文别名: ciprofloxacin ethyl ester；ethyl 1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-7-piperazin-1-ylquinoline-3-carboxylate
• CAS: 105404-65-7
• 化学式: C₁₉H₂₂FN₃O₃
• 分子量: 359.4
• InChiKey: CIADNHRRTXHFIO-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  211.2-212.7 °C
• 沸点：
  555.5±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.337±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.3
• 重原子数：
  26
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.47
• 拓扑面积：
  61.9
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  7

安全信息

• 海关编码：
  2933990090
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  应存放在2-8°C的环境中，避免光照，并保持在惰性气体中。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  1-环丙基-6-氟-4-氧代-7-(哌嗪-1-基)-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯 在 四丁基氢氧化铵 作用下， 以 2-甲基四氢呋喃 、 水 、 二甲基亚砜 为溶剂， 反应 0.05h， 生成 环丙沙星
  参考文献：
  名称：

  在移动连续制药制造系统上实施 PAT：使用在线 FTIR 和拉曼光谱进行实时过程监控

  摘要：

  讨论了在移动制药制造系统、按需药房 (PoD) 上实施过程分析技术 (PAT) 的策略和实验方法。由于在 PoD 端到端连续制造过程中需要监控多个过程，PAT 及其实时过程监控能力在确保最终产品质量方面发挥着重要作用。在这里，我们讨论了 PAT 实施，用于使用在线傅里叶变换红外和拉曼光谱实时监测中间体和 API 浓度，用于在 PoD 合成单元上进行环丙沙星的五步连续合成。建立了两个偏最小二乘回归模型并通过流动化学实验进行了验证，以获得 2.2 mg/mL 的预测均方根误差 (RMSEP)，相对误差为 2。步骤 2 FlowIR 模型为 8%，步骤 5 拉曼模型的 RMSEP 为 0.9 mg/mL，相对误差为 2.8%。这些模型是在 PoD 系统上执行的 11 小时步骤 1-3 和 5 小时步骤 4-5 连续环丙沙星合成运行期间部署的。在这些运行中，中间体和产品浓度的实时预测是通过在线模型处理软件

  DOI：

  10.1021/acs.oprd.1c00299
• 作为产物：
  描述：

  (E)-3-(二乙基氨基)-2-丙酸乙酯 在 三乙胺 作用下， 以 乙醚 、 乙醇 、 甲苯 、 乙腈 为溶剂， 反应 37.0h， 生成 1-环丙基-6-氟-4-氧代-7-(哌嗪-1-基)-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯
  参考文献：
  名称：

  Novel fluoroquinolones and use thereof to treat bacterial infections

  摘要：

  本发明涉及一种新型氟喹诺酮，其带有由长烷基链取代的哌嗪基团，以及含有它们的药物组合物或药物，用于治疗细菌感染。

  公开号：

  EP2957561A1

文献信息

• A Rapid Total Synthesis of Ciprofloxacin Hydrochloride in Continuous Flow
  作者：Hongkun Lin、Chunhui Dai、Timothy F. Jamison、Klavs F. Jensen

  DOI：10.1002/anie.201703812

  日期：2017.7.17

  chemical reactions in five flow reactors. Sequential offline acidifications and filtrations afforded ciprofloxacin and ciprofloxacin hydrochloride. The overall yield of the eight‐step sequence was 60 %. No separation of intermediates was required throughout the synthesis when a single acylation reaction was applied to remove the main byproduct, dimethylamine.

  在9分钟的总停留时间内，环丙沙星的钠盐是由简单的结构单元通过在五个流动反应器中进行六个化学反应的线性序列而制备的。连续的离线酸化和过滤得到环丙沙星和盐酸环丙沙​​星。八步序列的总产率为60％。当进行单个酰化反应以去除主要副产物二甲胺时，在整个合成过程中无需分离中间体。
• Enhancement of the Antimalarial Activity of Ciprofloxacin Using a Double Prodrug/Bioorganometallic Approach
  作者：Faustine Dubar、Guillaume Anquetin、Bruno Pradines、Daniel Dive、Jamal Khalife、Christophe Biot

  DOI：10.1021/jm901357n

  日期：2009.12.24

  The derivatization of the fluoroquinolone ciprofloxacin greatly increases its antimalarial activity by combining bioorganometallic chemistry and the prodrug approach. Two new achiral compounds 2 and 4 were found to be 10- to 100-fold more active than ciprofloxacin against Plasmodium falciparum chloroquine-susceptible and chloroquine-resistant strains. These achiral derivatives killed parasites more

  氟喹诺酮环丙沙星的衍生化通过结合生物有机金属化学和前药方法大大提高了其抗疟活性。发现两种新的非手性化合物2和4对恶性疟原虫对氯喹敏感和对氯喹耐药的菌株的活性比环丙沙星高10到100倍。与环丙沙星相比，这些非手性衍生物杀死寄生虫的速度更快。化合物2和4被证明是有前途的先导，创建了一个新的抗疟药家族。
• A Consolidated and Continuous Synthesis of Ciprofloxacin from a Vinylogous Cyclopropyl Amide
  作者：N. Perrer Tosso、Bimbisar K. Desai、Eliseu De Oliveira、Juekun Wen、John Tomlin、B. Frank Gupton

  DOI：10.1021/acs.joc.8b03222

  日期：2019.3.15

  particularly effective in the treatment of Gram-negative bacterial infections associated with urinary, respiratory, and gastrointestinal tract infections. A streamlined and high yielding continuous synthesis of ciprofloxacin has been developed, which employs a chemoselective C-acylation step that precludes the need for intermediate isolations, extractions, or purifications. The end-to-end process has

  环丙沙星是一种广谱抗生素，被公认为世界卫生组织的基本药物之一。它在治疗与泌尿，呼吸道和胃肠道感染有关的革兰氏阴性细菌感染方面特别有效。已开发出一种精简且高产率的环丙沙星连续合成方法，该方法采用化学选择性的C-酰化步骤，因此无需进行中间分离，提取或纯化。端到端过程的停留时间为4.7分钟，在实验室规模下的吞吐率为15.8 g / h，总的分离产率为83％。
• From 6-Aminoquinolone Antibacterials to 6-Amino-7-thiopyranopyridinylquinolone Ethyl Esters as Inhibitors of <i>Staphylococcus aureus</i> Multidrug Efflux Pumps
  作者：Marco Pieroni、Mirjana Dimovska、Jean Pierre Brincat、Stefano Sabatini、Emanuele Carosati、Serena Massari、Glenn W. Kaatz、Arnaldo Fravolini

  DOI：10.1021/jm1003304

  日期：2010.6.10

  poor substrates for NorA was investigated further. Several quinolone ester intermediates, devoid of any intrinsic antibacterial activity, were tested for their abilities to inhibit the activities of NorA (MFS family) and MepA (MATE family) S. aureus MDR efflux pumps. Selected quinolone esters were capable of inhibiting both MDR pumps more efficiently than the reference compound reserpine. Moreover, they

  硫代吡喃吡啶部分被合成为新的杂环碱基，插入选定的喹诺酮核的C-7位置，然后确定对金黄色葡萄球菌菌株的抗菌活性。选定的硫吡喃并吡啶基喹诺酮类药物显示出显着的抗菌活性，包括在gyrA和grlA中具有突变的菌株以及其他过表达NorA多药（MDR）外排泵的菌株。大多数衍生物似乎不是NorA底物。进一步研究了硫代吡喃并吡啶基取代基使这些喹诺酮类药物成为NorA不良底物的作用。测试了几种不含任何固有抗菌活性的喹诺酮酯中间体抑制NorA（MFS家族）和MepA（MATE家族）金黄色葡萄球菌MDR外排泵的活性。与参考化合物利血平相比，所选的喹诺酮酯能够更有效地抑制两种MDR泵。而且，它们还能够恢复甚至增强环丙沙星对某些基因修饰的抗金黄色葡萄球菌菌株的活性。
• Design of Ciprofloxacin Derivatives that Inhibit Growth of Methicillin Resistant Staphylococcus aureus (MRSA) and Methicillin Susceptible Staphylococcus aureus (MSSA)
  作者：Ronald Bartzatt、Suat L.G. Cirillo、Jeffrey D. Cirillo

  DOI：10.2174/157340610791321442

  日期：2010.3.1

  Three derivatives of ciprofloxacin (compound B, C, and D) were constructed utilizing microwave synthesis methodology (compound D) or diazoalkane reaction in nonaqueous solvent (compounds B and C). The final structures of the derivatives featured an ester group in place of the original carboxyl group of the ciprofloxacin. These ester groups contained aliphatic single carbon (compound B), two carbon length (compound C), or three carbon length propyl ester group (compound D). The ester groups strongly affected the molecular properties of the parent ciprofloxacin. As the size of the ester group increased the formula weight, molar volume, and number of rotatable bonds increased. The Log P for these compounds were -0.701, -0.441, -0.065, 0.437 for ciprofloxacin, B, C, and compound D, respectively. Numerical values of dermal permeability coefficient (Kp) increased rapidly as length of the ester carbon chain increased. The immediate consequence of Kp increase is an increased skin penetration rate based on dose and time span of administration. Polar surface area for ciprofloxacin is 74.569 Angstroms2, but decreases to 63.575 Angstroms2 for all three derivatives. All three derivatives of ciprofloxacin showed zero violations of the Rule of 5, indicating these drugs would have favorable bioavailability. Compounds A, B, C, and D were placed into tissue culture with methicillin resistant and susceptible Staphylococcus aureus (MRSA and MSSA, respectively) to determine levels of bacterial growth inhibition. All compounds induced greater than 60 % inhibition of MSSA at concentrations as low as 15.63 micrograms/milliliter. All four compounds induced greater than 80 % inhibition of MRSA at concentratins as low as 15.63 micrograms/milliliter. Development of novel drug designs will benefit the clinical treatment of dangerous infections of MSSA and MRSA.

  利用微波合成法（化合物D）或非水溶剂中的重氮甲烷反应（化合物B和C）合成了三种环丙沙星衍生物（化合物B、C和D）。衍生物的最终结构中，环丙沙星原有的羧基被酯基替代。这些酯基包含烷基单碳（化合物B）、双碳长度（化合物C）或三碳长度的丙酯基（化合物D）。酯基显著影响了环丙沙星母体的分子性质。随着酯基尺寸的增大，其分子量、摩尔体积和可旋转键的数量也随之增加。这些化合物的Log P值分别为环丙沙星的-0.701、B的-0.441、C的-0.065和化合物D的0.437。随着酯碳链长度的增加，透皮渗透系数（Kp）数值迅速增大。Kp增大的直接后果是基于剂量和给药时间间隔的皮肤渗透速率增加。环丙沙星的极性表面积为74.569平方埃，而三种衍生物的值降至63.575平方埃。所有三种环丙沙星衍生物均未违反五规则，表明这些药物将具有良好的生物利用度。将化合物A、B、C和D与耐甲氧西林和敏感的金黄色葡萄球菌（MRSA和MSSA）进行组织培养，以确定细菌生长抑制水平。所有化合物在低至15.63微克/毫升的浓度下对MSSA的抑制率均超过60%。所有四种化合物在低至15.63微克/毫升的浓度下对MRSA的抑制率均超过80%。开发新型药物设计将有利于临床治疗危险的MSSA和MRSA感染。