TRV-130抑制剂 | 1401028-24-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氧化合物
• 中文名称: TRV-130抑制剂
• 英文名称: TRV130
• 英文别名: oliceridine；N-[(3-methoxythiophen-2-yl)methyl]-2-[(9R)-9-pyridin-2-yl-6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl]ethanamine
• CAS: 1401028-24-7
• 化学式: C₂₂H₃₀N₂O₂S
• 分子量: 386.558
• InChiKey: DMNOVGJWPASQDL-OAQYLSRUSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.5
• 重原子数：
  27
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.59
• 拓扑面积：
  71.6
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

ADMET

代谢

奥列克西定主要在体外通过CYP3A4和CYP2D6在肝脏代谢，CYP2C9和CYP2C19也有所贡献。奥列克西定的代谢物中没有已知活性物质。代谢途径包括N-脱烷基化、葡萄糖醛酸化和脱氢化。

Oliceridine is primarily metabolized hepatically by CYP3A4 and CYP2D6 _in vitro_, with minor contributions from CYP2C9 and CYP2C19. None of oliceridine's metabolites are known to be active. Metabolic pathways include N-dealkylation, glucuronidation, and dehydrogenation.

来源:DrugBank

毒理性

• 毒性总结

奥列克瑞啶过量症状多样，可能包括呼吸抑制、气道阻塞、肺水肿、心动过缓、低血压、肌肉松弛、皮肤发冷和昏睡，甚至可能进展到昏迷状态。瞳孔缩小是常见症状，但在严重缺氧的情况下，可能会出现瞳孔散大。奥列克瑞啶过量可能导致死亡。在过量情况下，建立受保护的气道并随后进行辅助或控制性通气是首要任务；在出现心脏心律失常或心脏骤停时，可能立即需要额外的支持性措施。支持性治疗，包括吸氧、血管加压药和给予阿片类药物拮抗剂如纳洛酮，应根据个别患者的状况进行调整。

Symptoms of oliceridine overdose are variable but can include respiratory depression, airway obstruction, pulmonary edema, bradycardia, hypotension, muscle flaccidity, cold skin, and somnolence progressing to either stupor or coma. Miosis is commonly observed but in cases of severe hypoxia, mydriasis may be observed instead. Oliceridine overdose may be fatal. In case of overdose, the establishment of a protected airway followed by the institution of assisted or controlled ventilation is a high priority; in case of cardiac arrhythmias or arrest, additional supportive measures may be immediately required. Supportive treatment, including oxygen, vasopressors, and the administration of an opioid antagonist such as [naloxone] may be applied but should be tailored to the individual patient's condition.

来源:DrugBank

毒理性

• 蛋白质结合

奥liceridine大约77%与血浆蛋白结合。

Oliceridine is approximately 77% bound to plasma proteins.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

Oliceridine以1.5、3或4.5毫克的单次静脉注射给健康的男性志愿者，其相应的Cmax分别为47、76和119 ng/mL，相应的AUC0-24分别为43、82和122 ng*h/mL。对1-3毫克Oliceridine单剂量的模拟表明，预期的中位Cmax在43至130 ng/mL之间，而预期的中位AUC在22至70 ng*h/mL之间。

Oliceridine administered as a single intravenous injection of 1.5, 3, or 4.5 mg in healthy male volunteers had a corresponding C_max of 47, 76, and 119 ng/mL and a corresponding AUC_0-24 of 43, 82, and 122 ng\*h/mL. Simulations of single doses of oliceridine between 1-3 mg suggest that the expected median C_max is between 43 and 130 ng/mL while the expected median AUC is between 22 and 70 ng\*h/mL.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

大约70%的奥利克定通过肾脏途径消除，其中只有0.97-6.75%的初始剂量未发生变化。其余30%通过粪便消除。

Approximately 70% of oliceridine is eliminated via the renal route, of which only 0.97-6.75% of an initial dose is recovered unchanged. The remaining 30% is eliminated in feces.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

奥liceridine的平均稳态分布容积为90-120升。

Oliceridine has a mean steady-state volume of distribution of 90-120 L.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

健康的志愿者接受0.15至7毫克剂量的奥利克瑞定，其平均清除率在34至59.6升/小时之间。

Healthy volunteers given doses of oliceridine between 0.15 and 7 mg had mean clearance rates between 34 and 59.6 L/h.

来源:DrugBank

制备方法与用途

oliceridine（TRV130）是一种新型的μ阿片受体激动剂，主要激活G蛋白信号通路，对β- Arrestin的作用较弱。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  聚合甲醛 、 TRV-130抑制剂 在 三乙酰氧基硼氢化钠 作用下， 以 1,2-二氯乙烷 为溶剂， 反应 19.0h， 以88.2%的产率得到(R)-N-((3-methoxythiophen-2-yl)methyl)-N-methyl-2-(9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)ethanamine
  参考文献：
  名称：

  阿片受体激动剂及其应用

  摘要：

  本申请描述了可以用作阿片受体配体的化合物及其盐，及制备方法和含有该化合物的组合物，及其可以作为μ阿片受体激动剂的用途，用于治疗μ阿片受体介导的相关疾病，如疼痛和疼痛相关的紊乱。

  公开号：

  CN109206417B
• 作为产物：
  描述：

  6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-醇 在 ammonium acetate 、 异丙基氯化镁 、 silica gel 、 二异丁基氢化铝 、 溶剂黄146 、 sodium sulfate 、 pyridinium chlorochromate 、 potassium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 、 乙二醇 、 甲苯 为溶剂， 反应 44.17h， 生成 TRV-130抑制剂
  参考文献：
  名称：

  [EN] DEUTERATED COMPOUNDS FOR TREATING PAIN
  [FR] COMPOSÉS DEUTÉRÉS POUR TRAITER LA DOULEUR

  摘要：

  这项发明提供了一种新型化合物，可用于治疗疼痛或相关疾病或障碍，以及其制备和使用的药物组合物和方法。

  公开号：

  WO2018006077A1

文献信息

• [EN] COMBINATIONS OF OPIOID RECEPTOR LIGANDS AND CYTOCHROME P450 INHIBITORS<br/>[FR] COMBINAISONS DE LIGANDS DE RÉCEPTEURS OPIOÏDES ET D'INHIBITEURS DU CYTOCHROME P450
  申请人：TREVENA INC

  公开号：WO2017106547A1

  公开（公告）日：2017-06-22

  This application described compounds that can act as opioid receptor ligands, and compositions comprising the compounds and cytochrome P450 inhibitors, which can be used in the treatment of, for example, pain and pain related disorders.

  这种应用描述了可以作为阿片受体配体的化合物，以及包含这些化合物和细胞色素P450抑制剂的组合物，可以用于治疗例如疼痛和与疼痛相关的疾病。
• OPIOID RECEPTOR LIGANDS AND METHODS OF USING AND MAKING SAME
  申请人：Yamashita Dennis

  公开号：US20120245181A1

  公开（公告）日：2012-09-27

  This application describes compounds that can act as opioid receptor ligands, which compounds can be used in the treatment of, for example, pain and pain related disorders.

  这种应用描述了可以作为阿片受体配体的化合物，这些化合物可以用于治疗例如疼痛和与疼痛相关的疾病。
• 2,6-DIOXASPIRO [4,5] DECANE DERIVATIVES AND PREPARATION METHOD THEREFOR AND PHARMACEUTICAL APPLICATIONS THEREOF
  申请人：SHANDONG LUYE PHARMACEUTICAL CO., LTD.

  公开号：US20200255444A1

  公开（公告）日：2020-08-13

  The present invention relates to a series of 2,6-dioxaspiro [4,5] decane derivatives and applications thereof in preparation of opiate receptor p agonist related drugs; and in particular relates to the derivative compounds shown in formula (I), tautomers thereof or pharmaceutically acceptable compositions thereof.

  本发明涉及一系列2,6-二氧杂螺[4,5]癸烷衍生物及其在制备阿片受体P激动剂相关药物中的应用；特别涉及式(I)所示的衍生物化合物，其互变异构体或其药学上可接受的组合物。
• [EN] SUBSTITUTED UREAS AND METHODS OF MAKING AND USING SAME<br/>[FR] URÉES SUBSTITUÉES ET LEUR PROCÉDÉS DE PRÉPARATION ET D'UTILISATION
  申请人：MEBIAS DISCOVERY LLC

  公开号：WO2018045229A1

  公开（公告）日：2018-03-08

  The invention relates to substituted ureas, and compositions comprising the same, which in certain embodiments are useful for treating and/or preventing pain in a subject in need thereof.

  该发明涉及取代脲和包含它们的组合物，在某些实施例中，这些组合物可用于治疗和/或预防需要的主体的疼痛。
• METHOD FOR PREPARING OXASPIROCYCLE DERIVATIVE, AND INTERMEDIATE THEREOF
  申请人：JIANGSU HENGRUI MEDICINE CO., LTD.

  公开号：US20200308151A1

  公开（公告）日：2020-10-01

  A method for preparing an oxaspirocycle derivative and an intermediate thereof are described. The method reduces reaction steps, improves reaction yield, is simple and easy to operate, and is favorable for industrial large-scale production.

  本文描述了一种制备氧杂螺环衍生物及其中间体的方法。该方法减少了反应步骤，提高了反应产率，操作简单易行，非常适合工业大规模生产。