可比司他 | 1004316-88-4

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 代谢(Metabolism)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: 可比司他
• 英文名称: Cobicistat
• 英文别名: 1,3-thiazol-5-ylmethyl[(2R,5R)-5-{[(2S)-2-[(methyl{[2-(propan-2-yl)-1,3-thiazol-4-yl]methyl}carbamoyl)amino]-4-(morpholin-4-yl)butanoyl]amino}-1,6-diphenylhexan-2-yl]carbamate；GS-9350；tybost；(3R,6R,9S)-12-methyl-13-[2-( 1-methylethyl)-4-thiazolyl]-9-[2-(4-morpholinyl)ethyl]-8,11-dioxo-3,6-bis(phenylmethyl)-2,7,10,12-tetraazatridecanoic acid, 5-thiazolylmethyl ester；1,3-thiazol-5-ylmethyl N-[(2R,5R)-5-[[(2S)-2-[[methyl-[(2-propan-2-yl-1,3-thiazol-4-yl)methyl]carbamoyl]amino]-4-morpholin-4-ylbutanoyl]amino]-1,6-diphenylhexan-2-yl]carbamate；thiazol-5-ylmethyl (2R,5R)-5-((S)-2-(3-((2-isopropylthiazol-4-yl)methyl)-3-methylureido)-4-morpholinobutanamido)-1,6-diphenylhexan-2-ylcarbamate；corbicistat
• CAS: 1004316-88-4
• 化学式: C₄₀H₅₃N₇O₅S₂
• 分子量: 776.037
• InChiKey: ZCIGNRJZKPOIKD-CQXVEOKZSA-N

物化性质

• 熔点：
  50-54°C
• 沸点：
  974.5±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.228±0.06 g/cm3 (20 ºC 760 Torr)
• 溶解度：
  氯仿（少量溶解）、DMSO（少量溶解）、乙酸乙酯（少量溶解）、甲醇（少量溶解）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.7
• 重原子数：
  54
• 可旋转键数：
  20
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.47
• 拓扑面积：
  195
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  10

ADMET

代谢

Cobicistat 通过 CYP3A 酶以及较小程度地通过 CYP2D6 酶进行代谢，并且不经过葡萄糖醛酸化。

Cobicistat is metabolized by CYP3A and to a minor extent by CYP2D6 enzymes and does not undergo glucuronidation.

来源:DrugBank

毒理性

• 毒性总结

临床试验期间报告的最常见不良反应是黄疸（13%）、眼部黄染（15%）和恶心（12%）。

The most common adverse reactions reported during clinical trials were jaundice (13%), ocular icterus (15%), and nausea (12%).

来源:DrugBank

毒理性

• 蛋白质结合

97-98% 与人血浆蛋白结合。

97-98% bound to human plasma proteins.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

剂量后3.5小时观察到平均血浆峰浓度。

Median peak plasma concentrations were observed at 3.5 hours post-dose.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

在连续六天多次给药后，单次给药[14C]考比司他，给药剂量的平均百分比在粪便和尿液中分别为86.2%和8.2%。

With single dose administration of [14C] cobicistat after multiple dosing of cobicistat for six days, the mean percent of the administered dose excreted in feces and urine was 86.2% and 8.2%, respectively.

来源:DrugBank

安全信息

• 储存条件：
  存于室温、干燥且密封的环境。

制备方法与用途

应用

可比司他是一种 HIV 蛋白酶抑制剂，已与低剂量利托那韦作为药物增强剂共同给药，显著增加其血浆浓度。

生物活性

Cobicistat (GS-9350) 是一种有效的 CYP3A 选择性抑制剂，IC50 值为 30 - 285 nM。

体外研究

Cobicistat (GS-9350) 是有效的人类细胞色素 P450 3A (CYP3A) 酶的选择性抑制剂。它能抑制 CYP3A，IC50 值为 30 nM 到 285 nM。与利托那韦相比，GS-9350 缺乏抗 HIV 活性，在 MT-2 HIV 感染实验中，作用于 HIV-1 蛋白酶的 IC50 和 EC50 均大于 30μM。因此，GS-9350 更适合用于促进抗 HIV 药物，并在选择有潜力的抗 HIV 突变体药物上没有风险。此外，GS-9350 显示出降低药物相互作用的趋势，并且改善药物耐受性比利托那韦更有效。

生物活性

Cobicistat (GS-9350) 是一种有效的 CYP3A 选择性抑制剂，IC50 值为 30 - 285 nM。

靶点

Target	Value
CYP3A	30 nM-285 nM

体外研究

Cobicistat (GS-9350) 是有效的人类细胞色素 P450 3A (CYP3A) 酶的选择性抑制剂。它能抑制 CYP3A，IC50 值为 30 nM 到 285 nM。与利托那韦相比，GS-9350 缺乏抗 HIV 活性，在 MT-2 HIV 感染实验中，作用于 HIV-1 蛋白酶的 IC50 和 EC50 均大于 30μM。因此，GS-9350 更适合用于促进抗 HIV 药物，并在选择有潜力的抗 HIV 突变体药物上没有风险。此外，GS-9350 显示出降低药物相互作用的趋势，并且改善药物耐受性比利托那韦更有效。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  可比司他 在 盐酸 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 反应 0.25h， 以5.0 g的产率得到cobicistat monohydrochloride
  参考文献：
  名称：

  [EN] COBICOSTAT DICHLOHYDRATE SALT
  [FR] SEL DE DICHLOHYDRATE DE COBICISTAT

  摘要：

  公开号：

  WO2014105777A8
• 作为产物：
  描述：

  N-[(1R,4R)-4-氨基-5-苯基-1-(苄基)戊基]氨基甲酸 5-噻唑基甲基酯 在 盐酸 、 碳酸氢钠 、 sodium carbonate 、 1-羟基苯并三唑 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 29.0h， 生成 可比司他
  参考文献：
  名称：

  [EN] METHODS AND INTERMEDIATES FOR PREPARING PHARMACEUTICAL AGENTS
  [FR] PROCÉDÉS ET INTERMÉDIAIRES POUR LA PRÉPARATION D'AGENTS PHARMACEUTIQUES

  摘要：

  用于制备式I化合物及其盐的方法和中间体。

  公开号：

  WO2013116715A1

文献信息

• NOVEL PROCESS FOR THE PREPARATION OF 1,3-THIAZOL-5-YLMETHYL [(2R,5R)-5- CARBAMOYL) AMINO] -4-(MORPHOLIN-4-YL)BUTANOYL]AMINO}-1,6-DIPHENYLHEXAN-2-YL]CARBAMATE
  申请人：THIRUMALAI RAJAN Srinivasan

  公开号：US20180030043A1

  公开（公告）日：2018-02-01

  The present invention relates to novel processes for the preparation 1,3-Thiazol-5-ylmethyl[(2R,5R)-5-[(2S)-2-[(methyl[2-(propan-2-yl)-1,3-thiazol-4-yl]methyl} carbamoyl)amino]-4-(morpholin-4-yl)butanoyl]amino}-1,6-diphenylhexan-2-yl] carbamate having the following structural formula-1 and it's intermediates thereof.

  本发明涉及用于制备具有以下结构式-1的1,3-噻唑-5-基甲基[(2R,5R)-5-[(2S)-2-[(甲基[2-(丙-2-基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}氨基甲酰基)氨基]-4-(吗啉-4-基)丁酰基]氨基}-1,6-二苯基己烷-2-基]碳酸盐及其中间体的新工艺。
• METHODS AND INTERMEDIATES FOR PREPARING PHARMACEUTICAL AGENTS
  申请人：Polniaszek Richard

  公开号：US20100256366A1

  公开（公告）日：2010-10-07

  The invention provides methods and intermediates that are useful for preparing a compound of formula I: and salts thereof.

  本发明提供了用于制备公式I化合物的有用方法和中间体： 及其盐类。
• [EN] AMORPHOUS SOLID SALTS<br/>[FR] SELS SOLIDES AMORPHES
  申请人：GILEAD SCIENCES INC

  公开号：WO2012151165A1

  公开（公告）日：2012-11-08

  The invention provides an amorphous solid of a compound of formula (I) or of a salt thereof as well as compositions comprising the amorphous solids, and methods for making and using the amorphous solids.

  该发明提供了化合物(I)的非晶固体或其盐的非晶固体，以及包含该非晶固体的组合物，以及制备和使用该非晶固体的方法。
• COMBINATION THERAPY COMPRISING TENOFOVIR ALAFENAMIDE HEMIFUMARATE AND COBICISTAT FOR USE IN THE TREATMENT OF VIRAL INFECTIONS
  申请人：Gilead Sciences, Inc.

  公开号：US20170056423A1

  公开（公告）日：2017-03-02

  The use of the hemifumarate form of 9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(isopropoxycarbonyl)ethyl]amino]phenoxyphosphinyl]methoxy]propyl]adenine} (tenofovir alafenamide hemifumarate) in combination with cobicistat is disclosed. In addition, the combination of tenofovir alafenamide hemifumarate, cobicistat, emtricitabine, and elvitegravir, and the combination of tenofovir alafenamide hemifumarate, cobicistat, emtricitabine, and darunavir, are disclosed.

  揭示了与科比卡塞他结合使用富马酸半富马酸盐形式的9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(异丙氧羰基)乙基]氨基]苯氧磷基]甲氧基]丙基]腺嘌呤}（替诺福韦阿拉芬胺富马酸半富马酸盐）。此外，还揭示了替诺福韦阿拉芬胺富马酸半富马酸盐、科比卡塞他、恩曲他滨和艾尔维特格韦的组合，以及替诺福韦阿拉芬胺富马酸半富马酸盐、科比卡塞他、恩曲他滨和达芦那韦的组合。
• [EN] PREPARATION OF COBICISTAT INTERMEDIATES<br/>[FR] PRÉPARATION D'INTERMÉDIAIRES DE COBICISTAT
  申请人：MYLAN LAB LTD

  公开号：WO2015083066A1

  公开（公告）日：2015-06-11

  The present disclosure provides crystalline piperidine sulfamoyl intermediates of formula 8 and 9. The present disclosure also relates to an improved process for the preparation of cobicistat using compounds of formulae 8 and 9.

  本公开提供了式8和9的结晶哌啶磺酰亚胺中间体。本公开还涉及一种改进的过程，用于利用式8和9的化合物制备可必利。