替硝唑 | 148159-84-6

• 物质功能分类: 原料药 - 抗寄生虫病药 - 抗阿米巴病及抗滴虫病药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 唑类
• 中文名称: 替硝唑
• 中文别名: 磺甲硝咪唑；2-甲基-1-[2-(乙基磺酰基)乙基]-5-硝基-1H-咪唑
• 英文名称: tinidazole
• 英文别名: 1-[2'-(ethylsulfonyl)-ethyl]-2-methyl-5-nitroimidazole；1-(2-(ethylsulfonyl)ethyl)-2-methyl-5-nitro-1H-imidazole；tnz；1-(2-ethylsulfonylethyl)-2-methyl-5-nitroimidazole
• CAS: 148159-84-6；19387-91-8
• 化学式: C₈H₁₃N₃O₄S
• mdl: MFCD00057217
• 分子量: 247.275
• InChiKey: HJLSLZFTEKNLFI-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  118-120?C
• 沸点：
  528.4±30.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.4338 (rough estimate)
• 溶解度：
  几乎不溶于水，溶于丙酮和二氯甲烷，微溶于甲醇。
• 最大波长(λmax)：
  317nm(H2O)(lit.)
• 物理描述：
  Solid
• 颜色/状态：
  Colorless crystals from benzene
• 蒸汽压力：
  2.7X10-7 mm Hg at 25 °C (est)
• 解离常数：
  pKa = 4.7 (sp2 hybridized imidazole nitrogen) (est)
• 碰撞截面：
  149.7 Ų [M+H]+ [CCS Type: TW, Method: calibrated with Waters Major Mix]

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -0.4
• 重原子数：
  16
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.625
• 拓扑面积：
  106
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  5

ADMET

代谢

肝脏，主要是通过CYP3A4。替硝唑，像甲硝唑一样，在人类排泄前显著代谢。替硝唑部分通过氧化、羟基化和结合代谢。替硝唑是人类治疗后在血浆中的主要药物相关成分，伴随少量2-羟甲基代谢物。

Hepatic, mainly via CYP3A4. Tinidazole, like metronidazole, is significantly metabolized in humans prior to excretion. Tinidazole is partly metabolized by oxidation, hydroxylation and conjugation. Tinidazole is the major drug-related constituent in plasma after human treatment, along with a small amount of the 2-hydroxymethyl metabolite.

来源:DrugBank

代谢

替硝唑，与甲硝唑一样，在人体排泄前会显著代谢。替硝唑部分通过氧化、羟基化和结合反应进行代谢。在人体用药后，替硝唑是血浆中的主要药物相关成分，同时还有少量2-羟甲基代谢物。替硝唑主要通过CYP3A4进行生物转化。在一项体外代谢药物相互作用研究中，高达75微克/毫升的替硝唑浓度并未抑制CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A4的酶活性。

Tinidazole, like metronidazole, is significantly metabolized in humans prior to excretion. Tinidazole is partly metabolized by oxidation, hydroxylation and conjugation. Tinidazole is the major drug-related constituent in plasma after human treatment, along with a small amount of the 2-hydroxymethyl metabolite. Tinidazole is biotransformed mainly by CYP3A4. In an in vitro metabolic drug interaction study, tinidazole concentrations of up to 75 ug/mL did not inhibit the enzyme activities of CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1 and CYP3A4.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 肝毒性

替硝唑通常只使用几天，但已经报告了使用它会导致血清酶水平升高，产品标签中将治疗期间的血清酶升高列为可能的不良事件。替硝唑还可能引起过敏性反应，包括荨麻疹、血管性水肿和支气管痉挛，这些反应可能与轻微的血清酶升高有关。尽管替硝唑在全球范围内广泛使用，但没有确凿的证据表明它会导致临床上明显的黄疸型肝损伤。

Tinidazole is typically given for a few days only, but serum enzyme elevations have been reported with its use, and serum enzyme elevations during therapy is listed as a possible adverse event in the product label. Tinidazole is also capable of causing anaphylactic and allergic reactions including urticaria, angioedema and bronchospasm, reactions which can be associated with minor serum enzyme elevations. Tinidazole, despite considerable use worldwide, has not been linked convincingly to instances of clinically apparent liver injury with jaundice.

来源:LiverTox

毒理性

• 药物性肝损伤

化合物：替硝唑

Compound:tinidazole

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

药物性肝损伤标注：低药物性肝损伤关注

DILI Annotation:Less-DILI-Concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

严重程度等级：3

Severity Grade:3

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

“标签部分：不良反应”

Label Section:Adverse reactions

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 吸收

在空腹条件下迅速且完全吸收。与食物同服会导致达峰时间（Tmax）延迟约2小时，峰浓度（Cmax）下降约10%，药时曲线下面积（AUC）为901.6 ± 126.5 mcg·hr/mL。

Rapidly and completely absorbed under fasting conditions. Administration with food results in a delay in Tmax of approximately 2 hours and a decline in Cmax of approximately 10% and an AUC of 901.6 ± 126.5 mcg hr/mL.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

替硝唑能穿过胎盘屏障，并分泌至乳汁中。替硝唑通过肝脏和肾脏排泄。替硝唑主要以原药形式在尿液中排出（大约占给药剂量的20-25%）。大约12%的药物在粪便中排出。

Tinidazole crosses the placental barrier and is secreted in breast milk. Tinidazole is excreted by the liver and the kidneys. Tinidazole is excreted in the urine mainly as unchanged drug (approximately 20-25% of the administered dose). Approximately 12% of the drug is excreted in the feces.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

50升

50 L

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

替硝唑分布到几乎所有的组织和体液中。替硝唑也能穿过血脑屏障和胎盘屏障，并分布到母乳中。分布容积（VolD）：约50升。

Tinidazole is distributed into virtually all tissues and body fluids. Tinidazole also crosses the blood-brain barrier, placental barrier and is distributed into breast milk. Volume of distribution (VolD): about 50 L.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

在空腹条件下，替硝唑被快速且完全吸收。与食物同服会导致达峰时间延迟约2小时，最大浓度下降约10%，药时曲线下面积为901.6 ± 126.5 微克/小时/毫升。

Under fasted conditions tinidazole is rapidly and completely absorbed. Administration with food resulted in a delay in Tmax of approximately 2 hours and a decline in Cmax of approximately 10% and an AUC of 901.6 + or - 126.5 ug hr/mL.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

制备方法与用途

概述

替硝唑为白色或淡黄色结晶性粉末，味微苦。它常与其他抗需氧菌药物联合使用，以治疗各种厌氧菌引起的败血症、呼吸道感染、腹腔盆腔感染、不洁流产、蜂窝织炎等。

甲硝唑是第一代硝基咪唑类抗菌药，替硝唑是第二代，奥硝唑为第三代。这类药物的作用机制是通过抑制原虫的氧化还原反应，使原虫氮链发生断裂发挥杀灭作用；药物进入易感微生物细胞后，在无氧或少氧环境下和较低的氧化还原电位下，其硝基被电子传递蛋白还原成具有细胞毒性的氨基，从而抑制DNA合成，并破坏双螺旋结构或阻断其转录复制，最终导致细胞死亡。

性状

替硝唑为白色或淡黄色结晶性粉末，味微苦。该品在丙酮或氯仿中易溶，在水或乙醇中微溶。熔点约为125～129℃。

用途

替硝唑对各种常见的致病厌氧菌和滴虫均有明显的杀灭作用，其活性比甲硝唑强2～4倍。它对阿米巴痢疾和肠外阿米巴病的疗效与甲硝唑相当，但毒副作用明显较低。替硝唑药效持续时间更长，一般1～2次给药即可。相比甲硝唑，替硝唑的不良反应较少且轻微，偶有轻微消化道反应、头痛、眩晕、皮肤瘙痒、皮疹、便秘及全身不适等，这些症状通常在停药后很快消失。

生物活性

替硝唑（CP12574）是一种抗寄生虫药物。体外研究表明，在低MLC时，替硝唑能杀死甲硝唑敏感株，但只能有效对抗12株甲硝唑耐药株中的4株。它表现出对致病性原生动物（例如，Trichomonas vaginalis, Entamoeba bistolytica, Giardia duodenalis）和广泛的临床显著厌氧细菌（如Bacteroides fragilis, Clostridium difficile）以及微需氧的幽门螺杆菌的活性。在敏感原生动物和细菌细胞中，替硝唑降低到细胞毒性中间体，共价结合于DNA，导致细胞不可逆损伤。替硝唑对40种Clostridium difficile、10种Prevotella bivia 和 11种Bacteroides fragilis临床分离株有效，其平均MIC值分别为C. difficile 0.31 μg/mL和0.28 μg/mL; P. bivia 2.33 μg/mL与1.52 μg/mL; B. fragilis 0.5 μg/mL 和0.71 μg/mL。

用途

替硝唑用作抗滴虫药。它是继甲硝唑后的一种疗效更高、疗程更短、耐受性好且不良反应较低的抗厌氧菌及抗滴虫药物，国际上广泛用于厌氧菌感染和原虫疾病的预防与治疗。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  替硝唑 在 盐酸 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 以88%的产率得到1-(2-ethylsulfonylethyl)-2-methyl-5-nitro-imidazolium chloride
  参考文献：
  名称：

  衍生自替硝唑和过渡金属的金属配位化合物。卤素与氧孤对···π相互作用

  摘要：

  摘要报道了由CuCl2，ZnCl2或ZnBr2和1-（2-乙基磺酰基乙基）-2-甲基-5-硝基咪唑（替硝唑）衍生的四种金属配位化合物的晶体结构。多官能和对映体纯的配体取代了带有两个卤素原子和两个由咪唑氮原子键合的配体的金属配位化合物。从与CuCl 2的反应中分离出两个构象体。一种是具有两个配体的动力学产物（1），其中柔性链处于延伸构象。第二种是在其配体之一中具有折叠构象的热力学化合物（2）。折叠构象的稳定是由于分子内SO 2氧原子与咪唑环的相互作用，如在X射线衍射分析中观察到并通过计算证实的。游离配体的X射线衍射结构与其咪唑盐酸盐的比较表明，环的电子密度降低有利于SO氧接触。与ZnCl 2和ZnBr 2的反应仅分离出折叠的构象异构体（3和4）。在化合物1中，伸出的臂呈V形，有利于氯原子在咪唑环的内侧接触，形成带，然后通过氢键将其保持在一起，形成褶皱片。在化合物2中，折叠的配体抑制了分子​​

  DOI：

  10.1016/j.poly.2013.09.030
• 作为产物：
  描述：

  1-[2-(乙硫基)乙基]-2-甲基-5-硝基-1H-咪唑 在 氧气 、 uranyl(VI) acetate dihydrate 作用下， 以 邻二甲苯 、 水 、 乙腈 为溶剂， 20.0 ℃ 、101.33 kPa 条件下， 以70%的产率得到替硝唑
  参考文献：
  名称：

  铀酰光催化作用的基态氧对硫化物的选择性后期加氧。

  摘要：

  氧合是合成中的基本转变。在这里，我们描述了在环境条件下用基态氧对含硫配合物分子的选择性后期氧合。活性铀酰阳离子（UO2 2+）的高氧化势使砜的有效合成成为可能。假设O = U = O组中从O 2p到U 5f的配体到金属的电荷转移过程（LMCT）会产生UV中心和一个氧自由基，并且受溶剂和添加剂的影响，并且可以调整以促进选择性硫氧化。这种可调策略可以通过后期氧合以原子和步长高效的方式分批合成32种药物和类似物。

  DOI：

  10.1002/anie.201906080

文献信息

• [EN] TRICYCLIC TRIAZOLE COMPOUNDS THAT MODULATE HSP90 ACTIVITY<br/>[FR] COMPOSÉS TRIAZOLES TRICYCLIQUES MODULANT L'ACTIVITÉ HSP90
  申请人：SYNTA PHARMACEUTICALS CORP

  公开号：WO2009139916A1

  公开（公告）日：2009-11-19

  The present invention relates to substituted tricyclic triazole compounds and compositions comprising substituted tricyclic triazole compounds. The invention further relates to methods of inhibiting the activity of Hsp90 in a subject in need thereof and methods for preventing or treating hyperproliferative disorders, such as cancer, in a subject in need thereof comprising administering to the subject a compound of the invention, or a composition comprising such a compound.

  本发明涉及替代三环三唑化合物和包含替代三环三唑化合物的组合物。该发明还涉及在需要的受体中抑制Hsp90活性的方法，以及预防或治疗高增殖性疾病（如癌症）的方法，其中包括向受体施用本发明的化合物或包含这种化合物的组合物。
• [EN] FUSED POLYCYCLIC 2-PYRIDINONE ANTIBACTERIAL COMPOUNDS<br/>[FR] COMPOSÉS ANTIBACTÉRIENS DE 2-PYRIDINONE POLYCYCLIQUE
  申请人：PTC THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2016109706A1

  公开（公告）日：2016-07-07

  The present description relates to fused polycyclic 2-pyridinone compounds and forms and pharmaceutical compositions thereof and methods of using such compounds, forms or compositions thereof for treating or ameliorating a wild-type or drug-resistant form of N. gonorrhoeae or N. meningitides. A compound of Formula (la), Formula (lb) or Formula (Ic), or a form thereof, wherein the dashed lines represent one or more double bonds optionally present where allowed by available valences.

  本描述涉及融合的多环2-吡啶酮化合物及其形式和药物组合物，以及使用这些化合物、形式或组合物治疗或改善N. gonorrhoeae或N. meningitides的野生型或耐药型的方法。其中，化合物的化学式为（la）、（lb）或（Ic），或其形式，其中虚线代表一个或多个双键，根据可用的价键允许的情况下可选择地存在。
• NOVEL DIHYDROPYRIMIDINOISOQUINOLINONES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATORY DISORDERS.
  申请人：GALAPAGOS NV

  公开号：US20130165437A1

  公开（公告）日：2013-06-27

  A compound according to Formula Ia: wherein L 1 , G, and R 1 are as described herein. The present invention relates to novel compounds according to Formula I that antagonize GPR84, a G-protein-coupled receptor that is involved in inflammatory conditions, and methods for the production of these novel compounds, pharmaceutical compositions comprising these compounds, and methods for the prevention and/or treatment of inflammatory conditions (for example inflammatory bowel diseases (IBD), rheumatoid arthritis, vasculitis, lung diseases (e.g. chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and lung interstitial diseases (e.g. idiopathic pulmonary fibrosis (IPF))), neuroinflammatory conditions, infectious diseases, autoimmune diseases, endocrine and/or metabolic diseases, and/or diseases involving impairment of immune cell functions by administering a compound of the invention.

  根据以下公式Ia的化合物： 其中L1、G和R1如本文所述。 本发明涉及根据公式I的新化合物，这些化合物对抗GPR84，G蛋白偶联受体，该受体参与炎症病症，以及这些新化合物的生产方法，包含这些化合物的药物组合物，以及通过给予本发明的化合物来预防和/或治疗炎症病症（例如炎症性肠病（IBD）、类风湿关节炎、血管炎、肺部疾病（例如慢性阻塞性肺病（COPD）和肺间质疾病（例如特发性肺纤维化（IPF）））、神经炎症病症、传染病、自身免疫疾病、内分泌和/或代谢疾病，以及/或通过给予本发明的化合物导致免疫细胞功能受损的疾病。
• [EN] COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF BACTERIAL INFECTIONS<br/>[FR] COMPOSÉS ET MÉTHODES POUR LE TRAITEMENT D'INFECTIONS BACTÉRIENNES
  申请人：CIDARA THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2018006063A1

  公开（公告）日：2018-01-04

  Compositions and methods for the treatment of bacterial infections include compounds containing dimers of cyclic heptapeptides conjugated to one or more monosaccharide or oligosaccharide moieties. In particular, compounds can be used in the treatment of bacterial infections caused by Gram-negative bacteria.

  用于治疗细菌感染的组合物和方法包括含有环七肽二聚体与一个或多个单糖或寡糖基团结合的化合物。特别是，这些化合物可用于治疗由革兰氏阴性细菌引起的细菌感染。
• Substituted 1,3-thiazole compounds, their production and use
  申请人：——

  公开号：US20040053973A1

  公开（公告）日：2004-03-18

  (1) A 1,3-thiazole compound of which the 5-position is substituted with a 4-pyridyl group having a substituent including no aromatic group or (2) a 1,3-thiazole compound of which the 5-position is substituted with a pyridyl group having at the position adjacent to a nitrogen atom of the pyridyl group a substituent including no aromatic group has an excellent p38 MAP kinase inhibitory activity.

  (1) 一种1,3-噻唑化合物，其5位被取代为含有一个取代基的4-吡啶基团，该取代基不包括芳香基，或者(2) 一种1,3-噻唑化合物，其5位被取代为一个吡啶基团，该吡啶基团的氮原子邻近位置有一个取代基，该取代基不包括芳香基，具有出色的p38 MAP激酶抑制活性。