伊利司莫 | 488832-69-5

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 细胞骨架(Cytoskeletal Signaling)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 伊利司莫
• 中文别名: 丙二酸-1,3-二[2-甲基-2-(苯基硫酮甲基)酰肼]
• 英文名称: elesclomol
• 英文别名: N'¹,N'³-dimethyl-N'¹,N'³-bis(phenylcarbonothioyl)malonohydrazide；1-N’,3-N’-bis(benzenecarbonothioyl)-1-N’,3-N’-dimethylpropanedihydrazide；N'1,N'3-dimethyl-N’1,N’3-di(phenylcarbonothioyl)malonohydrazide；1-N',3-N'-bis(benzenecarbonothioyl)-1-N',3-N'-dimethylpropanedihydrazide；1-N',3-N'-dimethyl-1-N',3-N'-di(phenylcarbonothioyl)malonohydrazide；N-malonyl-bis(N'-methyl-N'-thiobenzoylhydrazide)
• CAS: 488832-69-5
• 化学式: C₁₉H₂₀N₄O₂S₂
• 分子量: 400.525
• InChiKey: BKJIXTWSNXCKJH-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 密度：
  1.313
• 溶解度：
  不溶于水； DMSO 中≥20.15 mg/mL；温和加热和超声波下，乙醇中≥5.68 mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.9
• 重原子数：
  27
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.16
• 拓扑面积：
  129
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  4

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20°C

制备方法与用途

概述

伊利司莫（Elesclomol）是一种触发癌细胞凋亡的氧化应激诱导剂，在转移性黑色素瘤细胞中能有效引发细胞死亡，主要是通过抑制氧化磷酸化作用。它作为一种新的靶向药物，在治疗转移性黑素瘤方面具有重要作用。2007年10月，Synta制药公司与葛兰素史克（GSK）公司签署合作协议共同研发和销售Elesclomol，并于2010年上半年获美国FDA上市批准。

功能

伊利司莫是一种选择性线粒体类抗癌药物，“第一类”能够引发癌细胞凋亡，同时对正常细胞无明显影响或仅有较小影响。目前该药物已进入临床试验阶段。

作用机制

伊利司莫能够与细胞外的Cu2+螯合形成复合物，并选择性地将Cu2+转运进线粒体，在线粒体中Cu2+被还原为Cu+并诱导大量活性氧物质（ROS）产生，从而促使癌细胞凋亡。

参考文献

• [1] 百度百科
• [2] 陆丽, 彭芳. 靶向抗肿瘤药物的研究现状[J]. 医学综述, 2010, 16(13):1964-1966.
• [3] 贺凯, 杨勇, 李树平等. 线粒体功能损伤及靶向线粒体的抗氧化和抗癌药物研发进展[J]. 中国新药与临床杂志, 2014(8):553-558.
• [4] Jim Watson, 朱公建, 闵建平等. 氧化剂、抗氧化剂与目前转移癌的难治性[J]. 甘肃医药, 2013, 32(5):321-329.

生物活性

Elesclomol (STA-4783)是一种新型有效的氧化应激诱导剂，在肿瘤细胞中引发促凋亡作用。临床试验已进行至第三阶段。

靶点

Target	Value
HSP70 (Cell-free assay)

体外研究

使用Affymetrix基因芯片分析，Elesclomol按100 nM处理Hs294T细胞6小时，显著诱导热休克应激反应基因和金属硫蛋白基因的表达。Elesclomol (100 nM) 处理Ramos Burkitt’s淋巴瘤B细胞1小时和6小时分别快速诱导 Hsp70 RNA水平提高4.8倍和160倍，与细胞内ROS含量一致。处理0.5小时和6小时后，ROS含量分别增加20%和385%，抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸（NAC）和Tiron预处理可抑制对Hsp70的诱导作用。

200 nM Elesclomol 处理HSB2细胞18小时，通过诱导氧化应激提高早期和晚期凋亡细胞分别为3.7倍和11倍。以上作用可通过NAC完全抑制而无效果于正常细胞。Elesclomol显著抑制SK-MEL-5, MCF-7, 和HL-60细胞活力，IC50分别值为110 nM、24 nM和9 nM。

在酵母细胞中，Elesclomol 诱导铜依赖性的ROS生成和毒性。与作用于细胞内特定靶点不同，Elesclomol与电子传递链(ETC)相互作用, 电子传递链是发生在线粒体中的一整套连贯的生物过程，在细胞器中可获得高水平的ROS，从而导致细胞死亡。

体内研究

虽然Elesclomol按25-100 mg/kg剂量单独处理携带人乳腺癌(MDA435, MCF7 和ZR-75-1), 肺癌 (RER)或淋巴癌 (U937)的裸鼠模型，没有抗癌活性，但Elesclomol可大幅增强化疗药物的功效，如紫杉醇，使肿瘤衰退，并延长小鼠寿命。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  伊利司莫 在 sodium amide 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 4.0h， 生成 sodim 2-(N'-methyl-N'-thiobenzoyl-hydrazinocarbonyl)-1-(methyl-thiobenzoyl-hydrazono)-ethanolate
  参考文献：
  名称：

  [EN] BIS(THIO-HYDRAZIDE AMIDE) SALTS FOR TREATMENT OF CANCERS
  [FR] SELS DE BIS(THIO-HYDRAZIDE AMIDE) POUR LE TRAITEMENT DU CANCER

  摘要：

  本发明涉及一种双(硫肼酰胺)二价盐，其由结构式(I)表示。其中，Y是共价键或取代或未取代的直链碳氢基团。R1-R4独立地为-H、脂肪基、取代脂肪基、芳基或取代芳基，或者R1和R3与它们所结合的碳和氮原子以及/或R2和R4与它们所结合的碳和氮原子形成一个非芳香杂环环，可选地融合到芳香环中。Z是-O或-S。M+是一种药学上可接受的一价阳离子，M2+是一种药学上可接受的二价阳离子。此外，本发明还涉及包含上述双(硫肼酰胺)二价盐的药物组合物。本发明还涉及治疗患有癌症的受试者的方法。该方法包括给予上述双(硫肼酰胺)二价盐的有效量。

  公开号：

  WO2006009940A1
• 作为产物：
  描述：

  N'1,N'3-dibenzoyl-N'1,N'3-dimethylmalonohydrazide 在 高氯酸 、 sodium sulfide 、 盐酸 作用下， 以 水 、 丙酮 为溶剂， 反应 0.5h， 生成 伊利司莫
  参考文献：
  名称：

  Syntheses and antitumor activities of N′1,N′3-dialkyl-N′1,N′3-di-(alkylcarbonothioyl) malonohydrazide: The discovery of elesclomol

  摘要：

  A series of N'(1),N'(3)-dialkyl-N'(1),N'(3)-di(alkylcarbonothioyl) malonohydrazides have been designed and synthesized as anticancer agents by targeting oxidative stress and Hsp70 induction. Structure-activity relationship (SAR) studies lead to the discovery of STA-4783 (elesclomol), a novel small molecule that has been evaluated in a number of clinical trials as an anticancer agent in combination with Taxol. (C) 2013 Elsevier Ltd. All rights reserved.

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2013.07.032

文献信息

• Facile and Convenient Synthesis of N′1,N′3-Dialkyl-N′1,N′3-bis(arylcarbonothioyl)malonohydrazides via Propylphosphonic Anhydride Coupling
  作者：Shoujun Chen、Zhiqiang Xia、Jun Jiang、Lijun Sun、Noriaki Tatsuta、Keizo Koya、Junyi Zhang、Gary Bohnert

  DOI：10.1055/s-0034-1378664

  日期：——

  substituted malonic acids using propylphosphonic anhydride (T3P®) under very mild conditions has been developed. A facile and convenient synthetic method for the anticancer agent elesclomol and its analogues, N′1,N′3-dialkyl-N′1,N′3-bis(arylcarbonothioyl)malonohydrazides, by the direct coupling of N-alkyl-N-(substituted)benzothiohydrazides and substituted malonic acids using propylphosphonic anhydride (T3P®)

  专用于成业袁教授和有机化学研究所上海（CAS）的李昕戴教授在他们的90个之际个生日 抽象 一种抗癌剂伊利司莫及其类似物，容易且方便的合成方法Ñ ' 1，Ñ ' 3 -二烷基Ñ ' 1，Ñ ' 3双（arylcarbonothioyl）malonohydrazides，通过直接耦合Ñ -烷基- ñ - （取代的）benzothiohydrazides和使用丙基膦酸酐（T3P取代的丙二酸®）已经开发下非常温和的条件。 一种抗癌剂伊利司莫及其类似物，容易且方便的合成方法Ñ ' 1，Ñ ' 3 -二烷基Ñ ' 1，Ñ ' 3双（arylcarbonothioyl）malonohydrazides，通过直接耦合Ñ -烷基- ñ - （取代的）benzothiohydrazides和使用丙基膦酸酐（T3P取代的丙二酸®）已经开发下非常温和的条件。
• [EN] COMPOUNDS FOR TREATING PROLIFERATIVE DISORDERS<br/>[FR] COMPOSÉS DE TRAITEMENT DE TROUBLES PROLIFÉRATIFS
  申请人：SYNTA PHARMACEUTICALS CORP

  公开号：WO2009105257A1

  公开（公告）日：2009-08-27

  Disclosed are compounds of Formula (I) and methods of using compounds of the invention for treating a subject with a proliferative disorder, such as cancer, and methods for treating disorders responsive to Hsp70 induction and/or natural killer induction. Also, disclosed are pharmaceutical compositions comprising compounds of the invention and a pharmaceutically acceptable carrier.

  揭示了化合物的结构式(I)以及使用这些化合物治疗患有增殖性疾病（如癌症）的受试者的方法，以及用于治疗对Hsp70诱导和/或自然杀伤细胞诱导响应的疾病的方法。此外，还揭示了包含这些化合物和药用载体的药物组合物。
• Purification of bis (thiohydrazide amides)
  申请人：Chen Shoujun

  公开号：US20080146842A1

  公开（公告）日：2008-06-19

  Disclosed herein are methods of purifying a bis(thio-hydrazide amides) compounds of the following structural formula: wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 7 , R 8 , Z, and Y are defined herein.

  本文披露了一种纯化以下结构式的双(硫代肼酰胺)化合物的方法：其中R1、R2、R3、R4、R7、R8、Z和Y在此处被定义。
• Synthesis of bis(thio-hydrazide amide) salts
  申请人：Chen Shoujun

  公开号：US20060270873A1

  公开（公告）日：2006-11-30

  A method of preparing a bis(thio-hydrazide amide) disalt includes the steps of combining a neutral bis(thio-hydrazide amide), an organic solvent and a base to form a bis(thio-hydrazide amide) solution; and combining the solution and methyl tert-butyl ether, thereby precipitating a disalt of the bis(thio-hydrazide amide). In some embodiments, a method of preparing a bis(thio-hydrazide amide) disalt includes the steps of combining a neutral bis(thio-hydrazide amide) and an organic solvent selected from methanol, ethanol, acetone, and methyl ethyl ketone to make a mixture; adding at least two equivalents of a base selected from sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium methoxide, potassium methoxide, sodium ethoxide and potassium ethoxide to the mixture, thereby forming a solution; and combining the solution and methyl tert-butyl ether to precipitate the disalt of the bis(thio-hydrazide amide). The disclosed methods do not require lyophylization and the solvents used in the process can be more readily removed to low levels consistent with pharmaceutically acceptable preparation.

  一种制备双（硫酰肼酰胺）二盐的方法包括以下步骤：将中性的双（硫酰肼酰胺）、有机溶剂和碱混合形成双（硫酰肼酰胺）溶液；将溶液和甲基叔丁基醚混合，从而沉淀出双（硫酰肼酰胺）二盐。在某些实施例中，制备双（硫酰肼酰胺）二盐的方法包括以下步骤：将中性的双（硫酰肼酰胺）和从甲醇、乙醇、丙酮和甲基乙酮中选择的有机溶剂混合形成混合物；向混合物中加入至少两当量的从氢氧化钠、氢氧化钾、甲氧基钠、甲氧基钾、乙氧基钠和乙氧基钾中选择的碱，从而形成溶液；将溶液和甲基叔丁基醚混合，沉淀出双（硫酰肼酰胺）二盐。所公开的方法不需要冻干处理，而且在制备符合药学要求的制剂时，所使用的溶剂可以更容易地去除到低水平。
• Synthesis, crystallographic characterization and electrochemical property of a copper(II) complex of the anticancer agent elesclomol
  作者：Nha Huu Vo、Zhiqiang Xia、Jason Hanko、Tong Yun、Steve Bloom、Jianhua Shen、Keizo Koya、Lijun Sun、Shoujun Chen

  DOI：10.1016/j.jinorgbio.2013.10.005

  日期：2014.1

  has been evaluated in a number of late stage clinical trials. A new and convenient synthesis of elesclomol and its copper complex is described. X-ray crystallographic characterization and the electrochemical properties of the elesclomol copper(II) complex are discussed. The copper(II) cation is coordinated in a highly distorted square-planar geometry to each of the sulphur and amide nitrogen atoms

  Elesclomol是一种新型抗癌药，已在许多后期临床试验中进行了评估。描述了一种新的便捷合成的电喷酚及其铜配合物。讨论了艾司洛尔铜（II）配合物的X射线晶体学表征和电化学性能。铜（II）阳离子以高度扭曲的方平面几何形状与埃塞莫醇的每个硫原子和酰胺氮原子配位。电化学测量表明，该复合物在生物可接近的电势下经历了可逆的单电子还原。相反，发现游离的伊氯莫尔在电化学上是无活性的。该证据强有力地支持了我们提出的埃司洛尔抗癌活性的作用机理。