7-(3-氯丙氧基)-4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-3-氰基喹啉 | 380844-49-5

• 物质功能分类: 医药中间体 - 原料药中间体
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 喹啉及其衍生物
• 中文名称: 7-(3-氯丙氧基)-4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-3-氰基喹啉
• 英文名称: 7-(3-chloropropoxy)-4-((2,4-dichloro-5-methoxyphenyl)amino)-6-methoxyquinoline-3-carbonitrile
• 英文别名: 7-(3-chloropropoxy)-4-(2,4-dichloro-5-methoxyanilino)-6-methoxyquinoline-3-carbonitrile
• CAS: 380844-49-5
• 化学式: C₂₁H₁₈Cl₃N₃O₃
• 分子量: 466.751
• InChiKey: GASHKCRNJZBFBE-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  183-186℃
• 沸点：
  585.6±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.43
• 溶解度：
  可溶于氯仿（轻微，超声处理），DMSO（轻微）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  6.1
• 重原子数：
  30
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.24
• 拓扑面积：
  76.4
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  储存条件：2-8°C，避光保存，并置于惰性气体环境中。

制备方法与用途

简介

7-(3-氯丙氧基)-4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-3-氰基喹啉是伯舒替尼的中间体。伯舒替尼由美国惠氏制药公司研发，于2010年9月经欧盟批准作为“孤儿药”用于治疗慢性髓性白血病（CML）。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  7-(3-氯丙氧基)-4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-3-氰基喹啉 在 N,N-二异丙基乙胺 、 三氟乙酸 作用下， 以 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 10.0h， 生成 博舒替尼杂质2(N-去甲基博舒替尼)
  参考文献：
  名称：

  一种具有降解Bcr-Abl或PARP的化合物及其制备方法和药学上的应用

  摘要：

  本发明涉及一种通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)或(Ig)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，及其中间体和制备方法，以及在Bcr‑Abl或PARP相关疾病如肿瘤中的用途。B‑K(Ia)B‑Cy1‑K(Ib)B‑Cy1‑Cy2‑K(Ic)B‑Cy1‑Cy2‑Cy3‑K(Id)B‑Cy1‑Cy2‑Cy3‑Cy4‑K(Ie)。

  公开号：

  CN113292536A
• 作为产物：
  描述：

  4-氯-7-羟基-6-甲氧基喹啉-3-甲腈 在 吡啶盐酸盐 、 potassium carbonate 作用下， 以 乙二醇乙醚 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 2.5h， 生成 7-(3-氯丙氧基)-4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-3-氰基喹啉
  参考文献：
  名称：

  一类氘代3-氰基喹啉类化合物、其药用组合 物、制备方法及其用途

  摘要：

  本发明公开了一类氘代3?氰基喹啉类化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前体药物、立体异构体、互变异构体、多晶型物或代谢产物等和含有这类化合物的药物组合物，以及这些化合物或组合物在制备治疗或预防肿瘤的药物特别是蛋白激酶抑制剂类药物中的用途。与现有技术相比，本发明的化合物在血药浓度、半衰期、清除率、微粒体稳定性、生物利用度或者酶抑制等性质上具有明显的优异性，因此可以更有效地抑制一种以上的蛋白激酶活性和/或抑制肿瘤细胞的生长。

  公开号：

  CN103848785B

文献信息

• [EN] BCR-ABL TYROSINE-KINASE LIGANDS CAPABLE OF DIMERIZING IN AN AQUEOUS SOLUTION, AND METHODS OF USING SAME<br/>[FR] LIGANDS DE TYROSINE-KINASE BCR-ABL CAPABLES DE SE DIMÉRISER DANS UNE SOLUTION AQUEUSE, ET PROCÉDÉS D'UTILISATION DE CEUX-CI
  申请人：COFERON INC

  公开号：WO2015106292A1

  公开（公告）日：2015-07-16

  Described herein are monomers capable of forming a biologically useful multimer when in contact with one, two, three or more other monomers in an aqueous media. In one aspect, such monomers may be capable of binding to another monomer in an aqueous media (e.g. invivo) to form a multimer (e.g. a dimer). Contemplated monomers may include a ligand moiety, a linker element, and a connector element that joins the ligand moiety and the linker element. In an aqueous media, such contemplated monomers may join together via each linker element and may thus be capable of modulating one or more biomolecules substantially simultaneously, e.g., modulate two or more binding sites on a Bcr-Abl tyrosine kinase.

  本文描述了一种单体，当与水性介质中的另一个、两个、三个或更多其他单体接触时，能够形成生物学上有用的多聚体。在一个方面，这种单体可能能够在水性介质（例如体内）中与另一个单体结合以形成多聚体（例如二聚体）。考虑到的单体可能包括配体基团、连接元素和连接配体基团与连接元素的连接元素。在水性介质中，这些考虑到的单体可以通过每个连接元素结合在一起，因此可以同时调节一个或多个生物分子，例如，调节Bcr-Abl酪氨酸激酶上的两个或更多结合位点。
• [EN] BIFUNCTIONAL COMPOUNDS FOR HER3 DEGRADATION AND METHODS OF USE<br/>[FR] COMPOSÉS BIFONCTIONNELS DESTINÉS À LA DÉGRADATION D'HER3 ET PROCÉDÉS D'UTILISATION
  申请人：DANA FARBER CANCER INST INC

  公开号：WO2017117474A1

  公开（公告）日：2017-07-06

  The present invention provides bifunctional compounds which act as protein degradation inducing moieties for a HER family protein, such as Her3. The present invention also provides methods for the targeted degradation of a HER family protein through the use of the bifunctional compounds that link a ubiquitin ligase-binding moiety to a ligand that is capable of binding to the HER family protein which can be utilized in the treatment of disorders modulated by a HER family protein.

  本发明提供了作为蛋白质降解诱导基团的双功能化合物，用于HER家族蛋白质，如Her3。本发明还提供了一种通过使用将泛素连接酶结合基团与能够结合到HER家族蛋白质的配体相连的双功能化合物来靶向降解HER家族蛋白质的方法，该方法可用于治疗受HER家族蛋白质调节的疾病。
• Process for preparation of 4-amino-3-quinolinecarbonitriles
  申请人：Sutherland Wiggins Karen

  公开号：US20050043537A1

  公开（公告）日：2005-02-24

  This invention discloses a process for the preparation of a 4-amino-3-quinolinecarbonitrile comprising combining an amine compound with a cyanoacetic acid and an acid catalyst to yield a cyanoacetamide; condensing the cyanoacetamide with an optionally up to tetra-substituted aniline in an alcoholic solvent and a trialkylorthoformate to yield a 3-amino-2-cyanoacrylamide; combining the 3-amino-2-cyanoacrylamide with phosphorus oxychloride in acetonitrile, butyronitrile, toluene or xylene, optionally in the presence of a catalyst to yield a 4-amino-3-quinolinecarbonitrile and also discloses a process for the preparation of a 7-amino-thieno[3,2-b]pyridine-6-carbonitrile comprising combining a disubstituted 3-amino thiophene with a cyanoacetamide and trialkylorthoformate in an alcoholic solvent to obtain a 3-amino-2-cyanoacrylamide; and combining the 3-amino-2-cyanoacrylamide with phosphorus oxychloride and acetonitrile, butyronitrile, toluene or xylene, optionally in the presence of a catalyst to yield a 7-amino-thieno[3,2-b]pyridine-6-carbonitrile and also discloses a process for the preparation of a 4-amino-3-quinolinecarbonitrile by combining an amine compound with a cyanoacetic acid and a peptide coupling reagent to obtain a suspension; filtering the suspension to yield a cyanoacetamide; condensing the cyanoacetamide with an optionally up to tetra-substituted aniline, an alcoholic solvent, and triethylorthoformate to yield a 3-amino-2-cyanoacrylamide; and combining the 3-amino-2-cyanoacrylamide with phosphorus oxychloride to yield a 4-amino-3-quinolinecarbonitrile.

  这项发明揭示了一种制备4-氨基-3-喹啉碳腈的过程，包括将胺化合物与氰乙酸和酸催化剂结合以产生氰乙酰胺；将氰乙酰胺与醇溶剂和三烷基正甲酸酯中的一个或多个取代苯胺缩合以产生3-氨基-2-氰基丙烯酰胺；将3-氨基-2-氰基丙烯酰胺与氯化磷在乙腈、丁腈、甲苯或二甲苯中结合，可选地在催化剂存在的情况下以产生4-氨基-3-喹啉碳腈，并且还揭示了一种制备7-氨基噻吩[3,2-b]吡啶-6-碳腈的过程，包括将二取代的3-氨基噻吩与氰乙酰胺和三烷基正甲酸酯在醇溶剂中结合以获得3-氨基-2-氰基丙烯酰胺；将3-氨基-2-氰基丙烯酰胺与氯化磷和乙腈、丁腈、甲苯或二甲苯结合，可选地在催化剂存在的情况下以产生7-氨基噻吩[3,2-b]吡啶-6-碳腈，并且还揭示了一种通过将胺化合物与氰乙酸和肽偶联试剂结合以获得悬浮液；过滤悬浮液以产生氰乙酰胺；将氰乙酰胺与一个或多个取代苯胺、醇溶剂和三乙基正甲酸酯缩合以产生3-氨基-2-氰基丙烯酰胺；将3-氨基-2-氰基丙烯酰胺与氯化磷结合以产生4-氨基-3-喹啉碳腈的制备过程。
• [EN] 4-ANILINO-3-QUINOLINECARBONITRILES FOR THE TREATMENT OF CHRONIC MYELOGENOUS LEUKEMIA (CML)<br/>[FR] 4-ANILINO-3-QUINOLINECARBONITRILES DESTINES AU TRAITEMENT DE LEUCEMIE MYELOGENE CHRONIQUE (CML)
  申请人：WYETH CORP

  公开号：WO2005047259A1

  公开（公告）日：2005-05-26

  Compounds of the formula (I): wherein: n is an integer from 0-3; X is N, CH; R is alkyl of 1 to 3 carbon atoms; R' is 2,4-diCl, 5-OMe in para, ortho, or meta position; 2,4-diCl in para position; 3,4,5­tri-OMe in para position; 2-Cl, 5-OMe in para position; 2-Me, 5-OMe in para position; 2,4-di-Me in para position; 2,4-diMe-5-OMe in para position; 2,4-diCl, 5-OEt in para position; and R2 is alkyl of 1 to 3 carbon atoms, and pharmaceutically acceptable salts thereof.

  式(I)的化合物：其中：n是0-3之间的整数；X是N，CH；R是1至3个碳原子的烷基；R'是对位、邻位或间位的2,4-二氯，5-甲氧基；对位的2,4-二氯；对位的3,4,5-三甲氧基；对位的2-氯，5-甲氧基；对位的2-甲基，5-甲氧基；对位的2,4-二甲基；对位的2,4-二甲基-5-甲氧基；对位的2,4-二氯，5-乙氧基；以及R2是1至3个碳原子的烷基，及其药用可接受的盐。
• COMPOUNDS TARGETING AND DEGRADING BCR-ABL PROTEIN AND ITS ANTITUMOR APPLICATION
  申请人：ShanghaiTech University

  公开号：US20200407342A1

  公开（公告）日：2020-12-31

  The present disclosure provides a compound of formula (I) targeting and degrading BCR-ABL protein and its use in the field of antitumor. The compound of formula (I) shows degradation and inhibitory effects on BCR-ABL target protein, which is mainly comprised of four moieties, wherein the first moiety (BCR-ABL-TKIs) is compound moiety with BCR-ABL tyrosine kinase inhibited activity; the second moiety (the LIN) is link units; the third moiety (the ULM) is a small molecule ligand for VHL or CRBN proteases with ubiquitination; and the four moiety (the group A) is carbonyl group that covalently binds to BCR-ABL-TKIs and LIN, and the LIN is further covalently bonded to ULM. A series of compounds designed and synthesized by the present disclosure shows extensive pharmacological effective, which function to degrade BCR-ABL protein and inhibit BCR-ABL effective, and can be utilized for treating relevant tumor.

  本公开提供了一种化合物（I）的结构，用于靶向和降解BCR-ABL蛋白，并在抗肿瘤领域中使用。化合物（I）显示对BCR-ABL靶蛋白的降解和抑制作用，主要由四个部分组成，其中第一个部分（BCR-ABL-TKIs）是具有BCR-ABL酪氨酸激酶抑制活性的化合物部分；第二部分（LIN）是连接单元；第三部分（ULM）是用于VHL或CRBN蛋白酶的泛素化的小分子配体；第四部分（group A）是与BCR-ABL-TKIs和LIN共价结合的羰基团，而LIN则进一步与ULM共价结合。本公开设计并合成的一系列化合物表现出广泛的药理有效性，能够降解BCR-ABL蛋白并抑制BCR-ABL的有效性，并可用于治疗相关肿瘤。