拉喹莫德钠盐 | 248282-07-7

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 拉喹莫德钠盐
• 中文别名: 拉喹莫德
• 英文名称: laquinimod sodium
• 英文别名: 5-chloro-N-ethyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-1-methyl-2-oxo-N-phenyl-3-quinolinecarboxamide sodium salt；sodium;5-chloro-3-[ethyl(phenyl)carbamoyl]-1-methyl-2-oxoquinolin-4-olate
• CAS: 248282-07-7
• 化学式: C₁₉H₁₆ClN₂O₃*Na
• 分子量: 378.79
• InChiKey: JWHPPWBIIQMBQC-UHFFFAOYSA-M

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -0.06
• 重原子数：
  26
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.16
• 拓扑面积：
  63.7
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  3

制备方法与用途

拉奎尼莫（ABR-215062）钠是一种口服羧酰胺衍生物，是一种有效的免疫调节剂，能够预防中枢神经系统的神经变性和炎症。该药物通过降低星形胶质细胞NF-κB的激活来保护其免受铜嗪诱导的脱髓鞘作用。拉奎尼莫钠有可能应用于多发性硬化症（MS，包括复发缓解型RRMS和慢性进展型CPMS）以及神经退行性疾病的研究[1][2][3][4]。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  拉喹莫德钠盐 在 sodium hydroxide 、 盐酸 作用下， 以 水 、 乙醇 为溶剂， 以56.2%的产率得到拉喹莫德
  参考文献：
  名称：

  Crystals of laquinimod sodium, and process for the manufacture thereof

  摘要：

  本发明公开了一种制备拉奎尼莫钠的方法，该方法在盐形成步骤后去除杂质，因此得到更高纯度的晶体以及具有改进的晶体特性的晶体。

  公开号：

  US20070088050A1
• 作为产物：
  描述：

  N-乙基苯胺 在 sodium hydride 、 三乙胺 、 sodium hydroxide 作用下， 以 乙醇 、 N,N-二甲基乙酰胺 、 水 、 丙酮 、 mineral oil 为溶剂， 反应 10.75h， 生成 拉喹莫德钠盐
  参考文献：
  名称：

  实用可靠的拉喹莫德合成方法的开发

  摘要：

  拉喹莫德（5-氯-1,2-二氢-N-乙基-4-羟基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-3-喹啉羧酰胺）是治疗多发性硬化症的候选药物。讨论了从2-氨基-6-氯苯甲酸开始制备拉喹莫德的短的且工业上可行的方法，该方法基本上以四个步骤进行。关键步骤是一个新颖的反应，其中甲酯以非常高的收率和极好的纯度转化为酰胺。本文阐明了放大过程以及安全性方面以及中间体和产品的杂质分布。描述了初始实验室条件，以及转移到中试规模后所做的更改。

  DOI：

  10.1021/op700001c

文献信息

• HIGHLY PURE LAQUINIMOD OR A PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT THEREOF
  申请人：Dixit Girish

  公开号：US20120009226A1

  公开（公告）日：2012-01-12

  Provided herein is an impurity of laquinimod, N-ethyl-N-phenyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-1-methyl-2-oxoquinoline-3-carboxamide (deschloro laquinimod impurity), and process for preparation and isolation thereof. Provided further herein is a highly pure laquinimod or a pharmaceutically acceptable salt thereof substantially free of deschloro laquinimod impurity, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions comprising highly pure laquinimod or a pharmaceutically acceptable salt thereof substantially free of deschloro laquinimod impurity.

  本文提供了拉奎尼莫德的杂质，即N-乙基-N-苯基-1,2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧基喹啉-3-甲酰胺（去氯拉奎尼莫德杂质）的过程及其制备和分离。此外，本文还提供了高纯度的拉奎尼莫德或其药用可接受盐，基本上不含去氯拉奎尼莫德杂质，以及其制备过程和包含高纯度的拉奎尼莫德或其药用可接受盐的药物组合物。
• 2-OXO-1,2-DIHYDRO-QUINOLINE MODULATORS OF IMMUNE FUNCTION
  申请人：Gant Thomas G.

  公开号：US20100055072A1

  公开（公告）日：2010-03-04

  The present invention relates to new 2-oxo-1,2-dihydro-quinoline modulators of immune function, pharmaceutical compositions thereof, and methods of use thereof.

  本发明涉及新的2-氧代-1,2-二氢喹啉免疫功能调节剂，其药物组成物，以及其使用方法。
• New compositions containing quinoline compounds
  申请人：Jansson Karl

  公开号：US20050192315A1

  公开（公告）日：2005-09-01

  A stable solid pharmaceutical composition consisting essentially of an effective amount of a salt of formula (II) together with an alkaline-reacting component maintaining the pH preferably above 8, or a salt with a divalent metal cation; and at least one pharmaceutical excipient; said salt of formula (II) being essentially stable during storage at room temperature for a period of at least 3 years. A process for stabilizing the salt of formula (II). A crystalline salt of formula (II) and a process for preparing said salt.

  一种稳定的固体制药组合物，基本上包含有效量的公式（II）的盐，以及维持pH在8以上的碱性反应组分，或者含有二价金属阳离子的盐；以及至少一种制药辅料；所述的公式（II）的盐在室温下储存至少3年期间基本稳定。一种稳定公式（II）的盐的方法。公式（II）的结晶盐及其制备方法。
• Synthesis and Reactivity of Laquinimod, a Quinoline-3-carboxamide:  Intramolecular Transfer of the Enol Proton to a Nitrogen Atom as a Plausible Mechanism for Ketene Formation
  作者：Karl Jansson、Tomas Fristedt、Arne Olsson、Bo Svensson、Stig Jönsson

  DOI：10.1021/jo052368q

  日期：2006.2.1

  concomitant formation of ketene 3. This proton transfer is especially facilitated for 2 because the intramolecular hydrogen bond to the carbonyl oxygen is weakened due to steric interactions. Both 1 and 2 undergo solvolosis reactions that obey first-order reaction kinetics, further supporting the theory that these two molecules are able to decompose unimolecularly into ketene 3. The solvent-dependent

  5-氯-N-乙基-1,2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-3-喹啉甲酰胺（laquinimod，2）是临床试验中的口服药物，可用于治疗多种硬化。合成2的最后一步是酯1与N-乙基苯胺的高产氨解反应。在1和2之间存在平衡，并且在反应过程中除去生成的甲醇是从1获得2的高收率的先决条件。1和2的反应性用力学模型解释了该机理，该模型涉及烯醇质子转移到环外羰基取代基并伴随形成烯酮3。由于2，由于空间相互作用，使与羰基氧的分子内氢键减弱，因此特别有利于2的质子转移。既1和2经历solvolosis反应服从一级反应动力学，进一步支持该理论认为这两种分子都能够单分子分解成烯酮3。的依赖于溶剂的分光设有2表明该分子主要存在于两个构象中。一种构象在非极性溶剂中是有利的，并且可能是分子内氢键合的结果。在极性溶剂中有利于另一种构象，并且可能表现出较少的分子内氢键。
• [EN] INTERMEDIATE COMPOUNDS AND PROCESSES FOR THE PREPARATION OF QUINOLINE DERIVATIVES SUCH AS LAQUINIMOD SODIUM<br/>[FR] COMPOSÉS INTERMÉDIAIRES ET PROCÉDÉS DE PRÉPARATION DE DÉRIVÉS DE QUINOLÉINE TELS QUE LAQUINIMOD SODIUM
  申请人：MAPI PHARMA LTD

  公开号：WO2012070051A1

  公开（公告）日：2012-05-31

  The present invention relates to processes for the preparation of quinoline-3 -carboxamide derivatives, such as sodium 5-chloro-3-(ethylphenylcarbamoyl)-l-methyl-2- oxo-l,2-dihydroquinolin-4-olate (Laquinimod sodium). The present invention further relates to intermediates formed in such processes.

  本发明涉及制备喹啉-3-羧酰胺衍生物的工艺，例如5-氯-3-(乙基苯基氨基甲酰)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-酸钠盐（拉奎尼莫钠）。本发明还涉及在这些过程中形成的中间体。