N-[(2R)-2,3-二羟基丙氧基]-3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯)氨基]苯甲酰胺 | 391210-10-9

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: N-[(2R)-2,3-二羟基丙氧基]-3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯)氨基]苯甲酰胺
• 英文名称: PD0325901
• 英文别名: mirdametinib；PD325901；N-[(R)-2,3-Dihydroxy-propoxy]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-phenylamino)-benzamide；(R)-N-(2,3-dihydroxypropoxy)-3,4-difluoro-2-((2-fluoro-4-iodophenyl)amino)benzamide；N-[(2R)-2,3-dihydroxypropoxy]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)benzamide；N-[(2R)-2,3-dihydroxypropoxy]-3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-iodophenyl)amino]benzamide；PD-901
• CAS: 391210-10-9
• 化学式: C₁₆H₁₄F₃IN₂O₄
• 分子量: 482.198
• InChiKey: SUDAHWBOROXANE-SECBINFHSA-N

物化性质

• 熔点：
  112-114°C
• 密度：
  1.817±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  在DMSO中的溶解度为20mg/mL，澄清

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3
• 重原子数：
  26
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.19
• 拓扑面积：
  90.8
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  8

安全信息

• 危险等级：
  IRRITANT
• 危险品标志：
  T,N
• 安全说明：
  S22,S36/37/39,S61
• 危险类别码：
  R25,R48,R50
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  29242990
• 包装等级：
  III
• 危险类别：
  6.1
• 危险性防范说明：
  P273,P301+P310
• 危险品运输编号：
  2811
• 危险性描述：
  H301,H373,H410
• 储存条件：
  存储温度应保持在-20°C。

制备方法与用途

用途

N-[(2R)-2,3-二羟基丙氧基]-3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯)氨基]苯甲酰胺是一种促有丝分裂的细胞外激酶1/2（MEK1 / 2）抑制剂，具有强大的活性。它在体外检测癌细胞类型时表现出色，并为选择性MEK抑制剂。

生物活性

Mirdametinib (PD0325901) 是一种选择性的、非ATP竞争性 MEK 抑制剂，在无细胞试验中 IC50 为 0.33 nM。与 CI-1040 相比，它对 ERK1 和 ERK2 磷酸化抑制作用强约 500 倍。临床研究阶段为 II 期。

靶点	值
MEK (无细胞试验)	0.33 nM

体外研究

PD0325901 比另一种 MEK 抑制剂 CI-1040 具有更高的渗透性，可以到达体系的更深层。它是非 ATP 竞争性的 MAPK 激酶 MEK 抑制剂，在鼠类结肠 26 细胞中抑制 MEK 的 IC50 值为 0.33 nM。苏氨酸/酪氨酸激酶 MEK 是 RAS/RAF/MEK/ERK 信号通路的关键组成部分，通常在人类肿瘤细胞中激活。PD0325901 精确有效地抑制 MEK，在作用于 MEK1 和 MEK2 时 Ki 值为 1 nM。与 CI-1040 相比，它对细胞 ERK1 和 ERK2 的磷酸化抑制效果强约 500 倍。

体内研究

PD0325901 阻止了黑色素瘤细胞系的生长，并使异种移植鼠模型中的细胞周期停滞在 G1 期，引发细胞凋亡。单独口服 25 mg/kg PD0325901 后，ERK 的磷酸化被阻断超过 50%。PD0325901 在更广泛的人类肿瘤模型中表现出抗癌活性，在研究的 7 个人类肿瘤模型中有 6 个被其明显抑制。PD0325901 抑制恶性黑色素瘤细胞系生长，对 TPC-1 细胞和 K2 细胞的 GI50 分别为 11 和 6.3 nM。在较低浓度（10 nM）时，它也明显抑制携带 BRAF 突变的 PTC 细胞的生长，并且在相同浓度下对携带 RET/PTC1 重排的 PTC 细胞的影响较小。PD0325901 在多种 PTC 细胞系中有效抑制 ERK1/2 的磷酸化。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-[(2R)-2,3-二羟基丙氧基]-3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯)氨基]苯甲酰胺 、 1-(1-bromoethyl)-4,5-dimethoxy-2-nitrobenzene 在 caesium carbonate 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 生成 1-(4,5-dimethoxy-2-nitrophenyl)ethyl (Z)-N-((R)-2,3-dihydroxypropoxy)-3,4-difluoro-2-((2-fluoro-4-iodophenyl)amino)benzimidate
  参考文献：
  名称：

  Optically activated MEK1/2 inhibitors (Opti-MEKi) as potential antimelanoma agents

  摘要：

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2023.115236
• 作为产物：
  描述：

  2-(2-氟-4-碘苯胺)-3,4-二氟苯甲酸 在 盐酸 作用下， 以 水 、 甲苯 、 乙腈 为溶剂， 生成 N-[(2R)-2,3-二羟基丙氧基]-3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯)氨基]苯甲酰胺
  参考文献：
  名称：

  Compositions of essentially pure form IV of N-((R)-2,3-dihydroxypropoxy)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-phenylamino)-benzamide and uses thereof

  摘要：

  本公开涉及：a)基本纯度的N-((R)-2,3-二羟基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-苯甲酰的IV型晶体组合物；b)包含基本纯度的N-((R)-2,3-二羟基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-苯甲酰的IV型晶体组合物的药物组合物，以及可选的药用载体；和c)通过将基本纯度的N-((R)-2,3-二羟基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-苯甲酰的IV型晶体组合物给予需要的受试者来治疗肿瘤、癌症或Rasopathy障碍的方法。

  公开号：

  US11066358B1
• 作为试剂：
  描述：

  2-(2-氟-4-碘苯胺)-3,4-二氟苯甲酸 、 、 乙腈 、 (R)-o-((2,2-二甲基-1,3-二氧杂烷-4-基)甲基)羟胺 、 、 盐酸 在 氮气 、 盐酸 、 甲苯 、 乙醇 、 水 、 N-[(2R)-2,3-二羟基丙氧基]-3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯)氨基]苯甲酰胺 作用下， 以 甲苯 为溶剂， 反应 27.58h， 以resulting in 2.6 Kg of N-[(R)-2,3-Dihydroxypropoxy]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-phenylamino)-benzamide的产率得到N-[(2R)-2,3-二羟基丙氧基]-3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯)氨基]苯甲酰胺
  参考文献：
  名称：

  Combinations of signal transduction inhibitors

  摘要：

  本发明涉及使用信号转导抑制剂的组合治疗癌症的方法。更具体地，本发明涉及所谓的细胞周期抑制剂与促有丝分裂激酶信号转导抑制剂的组合，更具体地是CDK抑制剂与促有丝分裂激酶信号转导抑制剂，更优选地是MEK抑制剂的组合。本发明的其他实施方式涉及上述组合与标准抗癌药物（如细胞毒性药物、减轻症状的药物和抗血管生成药物）的额外组合。最具体地，本发明涉及6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮的组合，包括盐形式，该化合物是一种选择性细胞周期依赖性激酶4（CDK4）抑制剂，与一种或多种MEK抑制剂的组合，最优选的是N-[(R)-2,3-二羟基-丙氧基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯氨基)-苯甲酰胺。上述组合对于治疗炎症和细胞增殖性疾病，如癌症和再狭窄，具有用途。

  公开号：

  US20050222163A1

文献信息

• [EN] AMINE-LINKED C3-GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN DEGRADATION<br/>[FR] DÉGRONIMÈRES DE C3-GLUTARIMIDE LIÉS À UNE AMINE POUR LA DÉGRADATION DE PROTÉINES CIBLES
  申请人：C4 THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2017197051A1

  公开（公告）日：2017-11-16

  This invention provides amine-linked C3-glutarimide Degronimers and Degrons for therapeutic applications as described further herein, and methods of use and compositions thereof as well as methods for their preparation.

  这项发明提供了胺连接的C3-戊二酰亚胺Degronimers和Degrons，用于治疗应用，如本文进一步描述的，以及它们的使用方法、组合物以及它们的制备方法。
• [EN] ANTIBODY CONJUGATES COMPRISING TOLL-LIKE RECEPTOR AGONIST AND COMBINATION THERAPIES<br/>[FR] CONJUGUÉS D'ANTICORPS COMPRENANT UN AGONISTE DU RÉCEPTEUR DE TYPE TOLL ET POLYTHÉRAPIES
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2018198091A1

  公开（公告）日：2018-11-01

  Provided herein are antibody conjugates comprising toll-like receptor agonists and the use of such conjugates for the treatment of cancer. In some embodiments, the conjugates comprise anti-HER2 antibodies. In some embodiments, the conjugates are used in combination with a second therapeutic agent.

  本文提供了包含Toll样受体激动剂的抗体偶联物，以及利用这些偶联物治疗癌症的用途。在某些实施例中，这些偶联物包括抗HER2抗体。在某些实施例中，这些偶联物与第二治疗剂联合使用。
• [EN] COMBINATIONS AND DOSING REGIMES TO TREAT RB-POSITIVE TUMORS<br/>[FR] COMBINAISONS ET RÉGIMES POSOLOGIQUES POUR TRAITER DES TUMEURS RB-POSITIVES
  申请人：G1 THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2016040858A1

  公开（公告）日：2016-03-17

  This invention directed to methods for treating select RB-positive cancers and other Rb- positive abnormal cellular proliferative disorders using CDK4/6 inhibitors in specific dosing and combination or alternation regimes. In one aspect, treatments of select RB-positive cancers are disclosed using specific CDK4/6 inhibitors in combination or alternation with another chemotherapeutic, for example, an additional kinase inhibitor, PD-1 inhibitor, or BCL-2 inhibitor, or combination thereof.

  这项发明涉及使用特定剂量和组合或交替方案中的CDK4/6抑制剂治疗选择性RB阳性癌症和其他RB阳性异常细胞增殖紊乱疾病的方法。在一个方面，揭示了使用特定CDK4/6抑制剂与另一种化疗药物（例如，额外的激酶抑制剂、PD-1抑制剂或BCL-2抑制剂，或其组合）组合或交替治疗选择性RB阳性癌症。
• [EN] TRICYCLIC DEGRADERS OF IKAROS AND AIOLOS<br/>[FR] AGENTS DE DÉGRADATION TRICYCLIQUES D'IKAROS ET D'AIOLOS
  申请人：C4 THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2020210630A1

  公开（公告）日：2020-10-15

  Tricyclic cereblon binders for the degradation of Ikaros or Aiolos by the ubiquitin proteasome pathway for therapeutic applications are described.

  三环脑蛋白结合剂通过泛素蛋白酶体途径降解Ikaros或Aiolos以用于治疗应用的描述。
• [EN] C3-CARBON LINKED GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN DEGRADATION<br/>[FR] DÉGRONIMÈRES DE TYPE GLUTARIMIDE LIÉS AU CARBONE C3 POUR LA DÉGRADATION DE PROTÉINES CIBLES
  申请人：C4 THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2017197046A1

  公开（公告）日：2017-11-16

  This invention provides Degronimers that have carbon-linked E3 Ubiquitin Ligase targeting moieties (Degrons), which can be linked to a targeting ligand for a protein that has been selected for in vivo degradation, and methods of use and compositions thereof as well as methods for their preparation.

  这项发明提供了一种Degronimers，它具有碳连接的E3泛素连接酶靶向基团（Degrons），可以与一个靶向配体相连，该配体针对的是在体内被选为降解的蛋白质，以及它们的使用方法和组成，以及它们的制备方法。