(2S,4S,5S,7S)-N-(2-carbamoyl-2-methylpropyl)-5-amino-4-hydroxy-2,7-diisopropyl-8-[4-methoxy-3-(3-methoxypropoxy)phenyl]octanamide hemifumarate | 173334-58-2

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 内分泌及激素(Endocrinology & Hormones)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: (2S,4S,5S,7S)-N-(2-carbamoyl-2-methylpropyl)-5-amino-4-hydroxy-2,7-diisopropyl-8-[4-methoxy-3-(3-methoxypropoxy)phenyl]octanamide hemifumarate
• 英文别名: aliskiren hemifumarate；CGP60536B；Tekturna；Rasilez；2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(3-amino-2,2-dimethyl-3-oxopropyl)-2,7-di(1-methylethyl)-4-hydroxy-5-amino-8-[4-methoxy-3-(3-methoxy-propoxy)phenyl]-octanamide hemi-fumarate salt；2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(3-amino-2,2-dimethyl-3-oxopropyl)-2,7-di(1-methylethyl)-4-hydroxy-5-amino-8-[4-methoxy-3-(3-methoxy-propoxy)phenyl]-octanamide hemi-fumarate；(2S,4S,5S,7S)-5-amino-N-(3-amino-2,2-dimethyl-3-oxopropyl)-4-hydroxy-7-[[4-methoxy-3-(3-methoxypropoxy)phenyl]methyl]-8-methyl-2-propan-2-ylnonanamide;(E)-but-2-enedioic acid
• CAS: 173334-58-2
• 化学式: C₄H₄O₄*2C₃₀H₅₃N₃O₆
• 分子量: 1219.61
• InChiKey: RSFGNDXWVZPKJA-KVBHIGNWSA-N

物化性质

• 熔点：
  72-75?C
• 溶解度：
  甲醇（微溶）、水（微溶）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.01
• 重原子数：
  47
• 可旋转键数：
  21
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.65
• 拓扑面积：
  221
• 氢给体数：
  6
• 氢受体数：
  11

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  | 吸湿性，存储于-20°C冷冻环境中，并在惰性气氛下保存 |

制备方法与用途

生物活性

Aliskiren Hemifumarate 是一种直接的肾素抑制剂，其 IC50 值为 1.5 nM。

靶点

Target	Value
肾素	1.5 nM

体外研究

Aliskiren Hemifumarate 似乎与疏水性 S1/S3 结合口袋以及从 S3 结合位点延伸至肾素疏水核的较大亚口袋相结合。其在大鼠、狨猴和人类中的口服利用度分别为 2.4%、16% 和 2.5%。

体内研究

在钠耗竭的狨猴中，Aliskiren Hemifumarate (剂量 < 10 mg/kg，口服) 抑制了血浆肾素活性，并降低了血压。在轻度至中度高血压患者中，每天一次的口服治疗有效降低了血压，并且具有良好的安全性和耐受性。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (2S,4S,5S,7S)-N-(2-carbamoyl-2-methylpropyl)-5-amino-4-hydroxy-2,7-diisopropyl-8-[4-methoxy-3-(3-methoxypropoxy)phenyl]octanamide hemifumarate 在 三氟化硼乙醚 、 sodium carbonate 作用下， 以 1,1-二甲氧基丙烷 、 水 为溶剂， 反应 1.5h， 生成 ethyl (4S,5S)-5-[(S)-2-(3-amino-2,2-dimethyl-3-oxopropylcarbamoyl)-3-methylbutyl]-4-{(S)-2-[4-methoxy-3-(3-methoxypropoxy)benzyl]-3-methylbutyl}-2,2-dimethyloxazolidine-3-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  [EN] NOVEL 1,3-OXAZOLIDINE COMPOUNDS AND THEIR USE AS RENIN INHIBITORS
  [FR] NOUVEAUX COMPOSÉS DE 1,3-OXAZOLIDINE ET UTILISATION DE CES DERNIERS COMME INHIBITEURS DE LA RÉNINE

  摘要：

  本发明涉及某些新颖的1,3-噁唑烷化合物（I）的公式，以及制备这类化合物的方法，以及它们作为肾素抑制剂或肾素抑制剂的前药的用途。

  公开号：

  WO2011056126A1
• 作为产物：
  描述：

  阿利克仑 以 乙醇 为溶剂， 生成 (2S,4S,5S,7S)-N-(2-carbamoyl-2-methylpropyl)-5-amino-4-hydroxy-2,7-diisopropyl-8-[4-methoxy-3-(3-methoxypropoxy)phenyl]octanamide hemifumarate
  参考文献：
  名称：

  WO2008/61622

  摘要：

  公开号：

文献信息

• [EN] METHODS OF TREATING ALZHEIMER'S DISEASE USING ARYL ALKANOIC ACID AMIDES<br/>[FR] METHODES DE TRAITEMENT DE LA MALADIE D'ALZHEIMER PAR DES AMIDES D'ACIDE ARYL ALCANOIQUE
  申请人：ELAN PHARM INC

  公开号：WO2003103653A1

  公开（公告）日：2003-12-18

  Disclosed are methods for treating Alzheimer’s disease, and other diseases, and/or inhibiting beta-secretase enzyme, and/or inhibiting deposition of A beta peptide in a mammal, by use of compounds of formula 1 (1) wherein the variables R1-R8 and X are defined herein.

  揭示了一种治疗阿尔茨海默病和其他疾病，和/或抑制β-分泌酶，和/或通过使用式1（1）中定义的化合物在哺乳动物体内抑制Aβ肽的沉积的方法。其中变量R1-R8和X在此处定义。
• [EN] ALISKIREN INTERMEDIATES AND A PROCESS FOR ANALYZING THE PURITY OF ALISKIREN<br/>[FR] INTERMÉDIAIRES D'ALISKIRÈNE ET PROCÉDÉ DESTINÉ À ANALYSER LA PURETÉ DE L'ALISKIRÈNE
  申请人：TEVA PHARMA

  公开号：WO2012034065A1

  公开（公告）日：2012-03-15

  The present invention provides aliskiren intermediates and impurities, and processes for preparation thereof. The present invention also provides processes for preparing aliskiren using these intermediates and impurities. These impurities can also be used as reference markers or reference standards in the determination of the purity of aliskiren or intermediates of aliskiren.

  本发明提供了阿利司琼中间体和杂质，以及其制备方法。本发明还提供了利用这些中间体和杂质制备阿利司琼的方法。这些杂质还可以用作阿利司琼或阿利司琼中间体纯度测定中的参考标记或参考标准。
• Convergent Synthesis of the Renin Inhibitor Aliskiren Based on C5–C6 Disconnection and CO₂H–NH₂ Equivalence
  作者：Elena Cini、Luca Banfi、Giuseppe Barreca、Luca Carcone、Luciana Malpezzi、Fabrizio Manetti、Giovanni Marras、Marcello Rasparini、Renata Riva、Stephen Roseblade、Adele Russo、Maurizio Taddei、Romina Vitale、Antonio Zanotti-Gerosa

  DOI：10.1021/acs.oprd.5b00396

  日期：2016.2.19

  A novel synthesis of the renin inhibitor aliskiren based on an unprecedented disconnection between C5 and C6 was developed, in which the C5 carbon acts as a nucleophile and the amino group is introduced by a Curtius rearrangement, which follows a simultaneous stereocontrolled generation of the C4 and C5 stereogenic centers by an asymmetric hydrogenation. Operational simplicity, step economy, and a

  开发了一种基于C5和C6之间空前断开的肾素抑制剂aliskiren的新型合成方法，其中C5碳充当亲核试剂，氨基通过Curtius重排引入，随后C4和C6立体定向生成。 C5通过不对称氢化形成立体中心。操作简便，步骤经济，总收率高，使得这种合成适合大规模生产。
• End-to-End Continuous Manufacturing of Pharmaceuticals: Integrated Synthesis, Purification, and Final Dosage Formation
  作者：Salvatore Mascia、Patrick L. Heider、Haitao Zhang、Richard Lakerveld、Brahim Benyahia、Paul I. Barton、Richard D. Braatz、Charles L. Cooney、James M. B. Evans、Timothy F. Jamison、Klavs F. Jensen、Allan S. Myerson、Bernhardt L. Trout

  DOI：10.1002/anie.201305429

  日期：2013.11.18

  A series of tubes: The continuous manufacture of a finished drug product starting from chemical intermediates is reported. The continuous pilot‐scale plant used a novel route that incorporated many advantages of continuous‐flow processes to produce active pharmaceutical ingredients and the drug product in one integrated system.

  一系列试管：报告了从化学中间体开始连续生产成品药的过程。连续的中试规模工厂采用了一种新颖的方法，该方法结合了连续流工艺的许多优点，可以在一个集成系统中生产活性药物成分和药品。
• [EN] ALTERNATIVE SYNTHESIS OF RENIN INHIBITORS AND INTERMEDIATES THEREOF<br/>[FR] SYNTHESE ALTERNATIVE D'INHIBITEURS DE RENINES ET D'INTERMEDIAIRES DE CELLES-CI
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2006024501A1

  公开（公告）日：2006-03-09

  The present invention relates to synthetic routes to prepare a compound of the formula (A); wherein R

  这项发明涉及合成路线，用于制备化合物（A）的公式；其中 R